雷珠單抗獲批新適應(yīng)癥，百億抗VEGF生物類似藥摩拳擦掌

       近日，諾華雷珠單抗獲批新適應(yīng)癥，包括早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變（ROP）和糖尿病視網(wǎng)膜病變（DR）。先前獲批的適應(yīng)癥包括濕性年齡相關(guān)性黃斑變性（wAMD）、視網(wǎng)膜靜脈阻塞后的黃斑水腫（RVO）、糖尿病黃斑水腫（DME）和脈絡(luò)膜新生血管疾病（CNV）。

       雷珠單抗屬于VEGF受體抑制劑，VEGF抑制劑可通過結(jié)合并阻斷VEGF受體，抑制血管內(nèi)皮細胞增殖、血管滲透和心血管生成。雷珠單抗、康柏西普和阿柏西普是三款經(jīng)典用于治療眼底病的VEGF抑制劑，三足鼎立競爭格局穩(wěn)固。數(shù)據(jù)顯示，中國抗VEGF單抗生物類似藥市場預(yù)計將在2030年達到99億元。放眼未來，生物類似藥、創(chuàng)新藥和創(chuàng)新雙抗即將陸續(xù)步入戰(zhàn)場，三款藥物將迎來怎樣的競爭格局，賽道又將如何改變？

       雷珠單抗專利即將到期

       仿制藥摩拳擦掌

       雷珠單抗商品名為諾適得，由羅氏和諾華合作開發(fā)，羅氏擁有雷珠單抗在美國的商業(yè)化權(quán)力，諾華則擁有美國以外國家和地區(qū)的獨家權(quán)力。作為一種新型的血管內(nèi)皮生長因子抑制劑，雷珠單抗可通過拮抗作用抑制新生血管生成，降低血管通透性，達到促進視網(wǎng)膜內(nèi)滲液快速吸收并改善患者視覺質(zhì)量。

       雷珠單抗即將迎來專利懸崖，仿制藥摩拳擦掌，躍躍欲試。2006年，雷珠單抗獲FDA批準上市，目前在全球已相繼獲批濕性wAMD、RVO、DME、mCNV等適應(yīng)癥。2020年，雷珠單抗實現(xiàn)33.77億美元的銷售額，同比下滑13.67%。具體而言，美國市場下滑16%，美國以外市場下滑7%。根據(jù)羅氏的財報，雷珠單抗2020年下滑的主要原因在于COVID-19的沖擊，部分患者延遲或取消治療。但更令人擔憂的是雷珠單抗專利期的逼近，雷珠單抗的專利將于2021年下半年到期，Biogen與三星聯(lián)合研發(fā)的SB11（一款雷珠單抗生物類似藥）已于2020年底向FDA遞交了BLA，有望于2022年正式向諾適得“開戰(zhàn)”。

       值得一提的是，雷珠單抗與貝伐珠單抗結(jié)構(gòu)十分類似，均由基因泰克研發(fā)，但二者價格差距顯著。2005年，貝伐珠單抗上市，價格僅為460美元，而遲到一年的雷珠單抗售價卻高達1600美元，價格接近貝伐珠單抗的四倍。因此，考慮到二者懸殊的價格，國外部分眼科醫(yī)生和患者使用貝伐珠單抗治療包括AMD在內(nèi)的眼科疾病，甚至由美國國立衛(wèi)生研究院刊登在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上的論文亦指出，雷珠單抗與貝伐珠單抗在對AMD患者保持視力方面療效相當。當然，羅氏從未啟動貝伐珠單抗眼科適應(yīng)癥的臨床試驗，本是同根生，既然雷珠單抗賺錢能力更佳，那貝伐珠單抗又何苦“相煎何太急”呢？

圖：雷珠單抗全球銷售額（億美元）

數(shù)據(jù)來源：羅氏，諾華

       值得提及的是，憑借先發(fā)優(yōu)勢，雷珠單抗在國內(nèi)銷量一路高歌猛進。2011年，雷珠單抗獲NMPA批準上市，并于2017年將首 個適應(yīng)癥wAMD納入醫(yī)保，2019年，DME、RVO、CNV等適應(yīng)癥均納入國家醫(yī)保乙類目錄。2019年雷珠單抗國內(nèi)實現(xiàn)11.6億元的銷售額，但與全球競爭格局類似，雷珠單抗在國內(nèi)同樣面臨生物類似藥的沖擊，齊魯制藥的QL1205于2019年7月進入Ⅲ期臨床，有望于2021年底獲批上市，首仿挑戰(zhàn)諾適得。

       當然，雷珠單抗納入醫(yī)?；鹬Ц缎枰獫M足部分條件，如需有血管造影或OCT，單眼累計最多支付9支，第一年最多支付5支，阿柏西普、雷珠單抗、康柏西普支數(shù)合并計算。此外，本次獲批的糖尿病視網(wǎng)膜病變尚未納入醫(yī)保，最快有望于年底納入國家醫(yī)保乙類目錄。

       康柏西普出海艱難

       國際化進展如何走？

       康柏西普由康弘藥業(yè)研發(fā)的一款VEGF受體與人免疫球蛋白Fc段基因重組的融合蛋白，是利用中國倉鼠卵巢（CHO）細胞表達系統(tǒng)生產(chǎn)的重組融合蛋白。康柏西普能有效地與血管及組織中的VEGF結(jié)合，阻斷由VEGF介導(dǎo)的促進新生血管出芽和生長的信號傳遞。2014年3月，康柏西普獲批上市，目前已獲批wAMD、pmCNV和DME。2017年，康柏西普降價17%納入醫(yī)保，適應(yīng)癥為wAMD，2019年，再次降級25%，續(xù)約醫(yī)保談判，將三個適應(yīng)癥全部納入。

       自康柏西普上市后，一躍成為拉動康弘藥業(yè)業(yè)績增長的主要動力。從市場的角度，數(shù)據(jù)顯示，2019年康柏西普實現(xiàn)11.55億元的銷售額，市場份額占比達46%，略低于雷珠單抗的48%，兩者可謂不分伯仲。為了進一步拓寬市場，康柏西普選擇出海。但出海之路可謂喜憂參半，一方面，2020年6月，康柏西普wAMD適應(yīng)癥獲蒙古國藥品注冊證書，標志著康柏西普成功出海；另一方面，2021年4月，康弘藥業(yè)停止康柏西普眼用注射液全球多中心臨床試驗，有一半以上的受試者在注射后較基線變化等于甚至低于零，這一事件最終導(dǎo)致康弘藥業(yè)的股價直接腰斬。

       康柏西普國際化不平坦的道路，未來能否在阿柏西普和雷珠單抗兩款競品中持續(xù)突圍，國際化進程下一步又該如何走？拭目以待！

       阿柏西普三大優(yōu)勢

       趕超雷珠單抗

       阿柏西普與康柏西普結(jié)構(gòu)類似，是完全人源的融合蛋白。阿柏西普由再生元和拜耳聯(lián)合開發(fā)，美國以外的市場由拜耳負責(zé)，2011年獲FDA批準上市。與雷珠單抗相比，阿柏西普具有三大顯著優(yōu)勢，一是阿柏西普是完全人源的融合蛋白，可同時阻斷VEGF-A、VEGF-B以及PGF，作用靶點更廣；二是可有效結(jié)合VEGF二聚體，親和力更高；三是作用時間更長，具有更持久的療效，注射間隔可延長至3~4個月。因此，阿柏西普上市后，迅速搶蠶食雷珠單抗的市場，市場份額不斷提升。2015年，阿柏西普全球銷售額首度超越雷珠單抗，隨后二者差距逐漸拉開，2020年，阿柏西普全球銷售額達79.1億美元，雷珠單抗僅33.77億美元。

圖：阿柏西普全球銷售額（億美元）

數(shù)據(jù)來源：拜耳、再生元

       2018年，阿柏西普獲NMPA批準上市，先后獲批DME和nAMD等適應(yīng)癥。2019年，阿柏西普納入醫(yī)保，價格下降至4100元/支。由于上市時間較晚，阿柏西普國內(nèi)市場份額較低，遠遠低于雷珠單抗和康柏西普。盡管目前三者呈現(xiàn)出“兩超一強”的競爭格局，但從全球的發(fā)展路徑來看，未來三足鼎立為大勢所趨。

       未來趨勢

       抗VEGF價格戰(zhàn)一觸即發(fā)

       在眼科用藥市場，除了三巨頭分庭抗禮外，細分賽道依舊暗潮涌動。未來，隨著生物類似藥、抗VEGF創(chuàng)新藥和創(chuàng)新雙抗加入戰(zhàn)場，抗VEGF市場競爭或?qū)②呌诩ち遥瑑r格戰(zhàn)可謂在所難免。

       生物類似藥：齊魯制藥深度布局了雷珠單抗生物類似藥和阿柏西普生物類似藥。除了上文提及的QL1205外，QL1207為阿柏西普的生物類似藥，目前wAMD適應(yīng)癥處于臨床Ⅲ期。此外，上海聯(lián)合塞爾布局了雷珠單抗生物類似藥，山東博安和華博生物布局了阿柏西普生物類似藥。當然，考慮到雷珠單抗專利將于2021年底到期，阿柏西普專利于2024-2025年到期，生物類似藥的市場化行為尚需時日，但留給原研藥的時間確實越來越少了。

       創(chuàng)新藥：百奧泰、三生國健等企業(yè)重點布局了抗VEGF創(chuàng)新藥。其中百奧泰的BAT5906臨床進展居前，wAMD和DME適應(yīng)癥均處于臨床Ⅱ期。從藥效動力學(xué)分析，BAT5906是完整IgG1抗體藥物，抗體結(jié)構(gòu)穩(wěn)定；從安全性角度，BAT5906雖然具有Fc結(jié)構(gòu)域但并無ADCC和CDC效應(yīng)，在玻璃體內(nèi)注射安全性較好。

       創(chuàng)新雙抗：信達生物深度布局雙抗藥物的研發(fā)，IBI302為一款抗VEGF以及抗補體雙靶點特異性重組全人源融合蛋白，目前處于臨床Ⅰ期。IBI302的N端能夠與VEGF家族結(jié)合，阻斷VEGF介導(dǎo)的信號通路，抑制血管內(nèi)皮細胞的生存、增殖，從而抑制血管新生，降低血管滲透性；C端能夠通過特異性結(jié)合C3b和C4b，抑制補體經(jīng)典途徑和旁路途徑的激活，減輕補體介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，從而達到治療和控制AMD的目的。

       責(zé)任編輯：三七