數(shù)百億美元交易狂潮 大熱之后 三問ADC藥物未來去向何方？

       本周醫(yī)藥圈最火的消息莫過于榮昌生物與美國一家ADC領(lǐng)軍公司Seagen關(guān)于ADC藥物維迪西妥單抗的合作，榮昌將該藥物在特定區(qū)域的開發(fā)權(quán)和商業(yè)權(quán)以26億美元的天價成功license-out出去，該消息一經(jīng)披露就迅速在醫(yī)藥圈霸屏，該項交易數(shù)額也刷新了中國制藥企業(yè)單品種海外授權(quán)交易的最高紀(jì)錄。

       業(yè)內(nèi)一方面驚嘆于榮昌生物和維迪西妥單抗的巨額收益，另一方面也將更深層次的目光鎖定在了近些年已經(jīng)大火的ADC藥物賽道之上。ADC藥物，真的有如此大的價值？

       打開全球近些年來的ADC交易市場不難看出，不論是投融資還是收并購，都是各種天價交易頻出。以阿斯利康為代表的國外巨頭公司不惜花重金引入ADC藥物，其中阿斯利康在2019年以13.5億美元總計金額高達(dá)69億美元令人瞠目結(jié)舌的價格獲得了第一三共開發(fā)的DS-8201的全球開發(fā)權(quán)益。除此之外，吉利德更是以210億美元直接收購了Immunomedics公司，收獲了全球首 款靶向TROP-2的ADC藥物Trodelvy，而在今年其也正式獲得FDA完全批準(zhǔn)。

       國內(nèi)公司除了以榮昌生物為代表的自主研發(fā)之外，大部分賽道選手則直接選擇了license-in，Trodelvy的國內(nèi)開發(fā)權(quán)益被云頂新耀以6500萬美元的預(yù)付款加7.7億美元里程碑金額的價格收入麾下，此外浙江醫(yī)藥、百濟(jì)神州、君實生物、齊魯制藥等均有高價引入的臨床后期ADC藥物布局。

       而隨著ADC藥物賽道的數(shù)百億美元交易狂潮之后，相信會有越來越多的藥企以及資本會進(jìn)駐這一賽道。大熱之后，ADC藥物將去往何方？

       ADC藥物前沿技術(shù)平臺構(gòu)建，誰能引領(lǐng)？

       ADC藥物由單克隆抗體（mAb）、偶聯(lián)鏈（linker）和細(xì)胞**小分子（cytotoxin/payload）三部分組成，通過單克隆抗體與腫瘤細(xì)胞表面的特異性抗原結(jié)合，將細(xì)胞毒 藥物定向遞送到腫瘤病灶。簡單來說，其融合了小分子藥物細(xì)胞**和抗體靶向作用，因為其精準(zhǔn)強(qiáng)效ADC藥物也被稱為“智能生物導(dǎo) 彈”。

       從ADC藥物的結(jié)構(gòu)也不難看出，ADC是一種綜合性技術(shù)，其制造、質(zhì)控和臨床都比普通抗體藥復(fù)雜，特別是抗體選擇以及改造、偶聯(lián)鏈設(shè)計、連接方式、抗體與**分子結(jié)合優(yōu)化等方面。因此，想要成功研發(fā)出“智能生物導(dǎo) 彈”，正是要基于ADC藥物的結(jié)構(gòu)構(gòu)建出成熟的技術(shù)平臺。

       除了榮昌生物之外，此前有國內(nèi)媒體對中國ADC藥物的領(lǐng)軍企業(yè)作出了排名，排名前五位的分別是東曜藥業(yè)、多禧生物、恒瑞醫(yī)藥、科倫博泰以及瓴路藥業(yè)。從這些企業(yè)對ADC技術(shù)構(gòu)建的公開資料也不難看出，他們都宣稱自己擁有了完備的ADC藥物技術(shù)平臺，包括了抗體篩選平臺、小分子藥物篩選平臺、ADC藥物評價體系等，而利用各自平臺，這些公司也都開發(fā)出了處于臨床階段的ADC候選藥物，其中東曜藥業(yè)的TAA013進(jìn)展較快，現(xiàn)已進(jìn)入臨床Ⅲ期。

       分析人士稱，一方面ADC藥物作為一種平臺型產(chǎn)品，不僅僅是抗體加payload的模式，還可以是抗體加TLR激動劑、STING激動劑、抗生素等模式。這就意味著藥企一旦在抗體加payload模式下掌握了開發(fā)經(jīng)驗，就可以遷移到另外模式的抗體藥物中去，這對豐富企業(yè)的產(chǎn)品管線會起到極大作用。

       此外ADC藥物三類組成部分（配體-Linker-細(xì)胞**小分子）的不同的排列組合，也將創(chuàng)造出諸如核素偶聯(lián)藥物（RDC）、小分子偶聯(lián)藥物（SMDC）、多肽偶聯(lián)藥物（PDC）等全新的技術(shù)形式，這也給藥企未來能夠研發(fā)出革命性的藥物留下了更多展望空間。

       正所謂得平臺者得天下，誰能構(gòu)建出更為前沿的技術(shù)平臺，誰就能在未來兵家必爭之地的ADC藥物市場掌握了先手優(yōu)勢。

       靶點分布眾多，誰能從斜刺殺出？

       作為平臺型藥物，靶點的選擇也將決定藥物生死。而根據(jù)ADC藥物的組成部分，尋找最為合適的靶點是企業(yè)必須要考慮的方向。據(jù)公開資料數(shù)據(jù)顯示，目前HER2、EGFR和TROP2是ADC領(lǐng)域競爭最為激烈的靶點。除了HER2、EGFR和TROP2等熱門研究靶點外，目前國際上有多個新靶點正在開發(fā)中，如5T4、EphrinA4、間皮素、CD138、CD37、GPNMB等。

注：本表格梳理自公開資料

       從上表不難看出，ADC藥物的作用靶點呈現(xiàn)出多元化的趨勢，其中HER2和CD22分別有3款和2款藥物獲批。而在中國已公開的在研ADC藥物中，目前仍以靶向HER2靶點居多，占國內(nèi) ADC管線約 34%，其中浙江醫(yī)藥的ARX-788、東曜藥業(yè)的TAA013等產(chǎn)品已經(jīng)進(jìn)展至臨床III期階段。

       Trop2是第二熱門靶點，目前國內(nèi)有11家藥企布局，其中云頂新耀已經(jīng)引入的Trodelvy無疑是最令人關(guān)注和期待的。除云頂新耀之外，百奧泰、多禧生物、科倫博泰等在國內(nèi)開展TROP2靶點ADC臨床試驗的企業(yè)還有多家，其中百奧泰在今年3月5日宣布放棄其TROP2 ADC藥物BAT8003的研發(fā)，云頂新耀在花了巨額代價后能否守住優(yōu)勢也將在未來一段時間內(nèi)被重點關(guān)注。

       與此同時，除了這些熱門靶點，國內(nèi)眾多藥企也開始布局尚未有產(chǎn)品上市的靶點。例如c-Met、ROR1、TF、MUC1等，但是與國外相比，靶點選擇仍然較為單一，研發(fā)同質(zhì)性相對較高。整體來看，國內(nèi)ADC藥物市場并不像PD-1內(nèi)卷得那么嚴(yán)重，如何避免出現(xiàn)嚴(yán)重內(nèi)卷，是藥企從該領(lǐng)域脫穎而出的關(guān)鍵，而選擇差異化的靶點，則是藥企可以斜刺殺出最關(guān)鍵的要素。

       臨床開發(fā)競爭激烈，各大藥企該如何布局？

       和對靶點的布局一樣，如何對ADC藥物的適應(yīng)癥以及臨床開發(fā)進(jìn)行布局，是各大藥企下一個值得考量的問題，真正走到臨床階段，才是各家藥企正面交鋒的開始。

       作為目前最為主流的靶點，HER2的適應(yīng)癥以及臨床開發(fā)已經(jīng)較為成熟，就此次維迪西妥單抗而言，其對經(jīng)過二線及以上系統(tǒng)化療的尿路上皮癌適應(yīng)癥患者均有突出療效和生存獲益，獨立影像學(xué)評估的ORR達(dá)到50%，DCR達(dá)到了76.6%。目前HER2靶點已經(jīng)擴(kuò)展到肺癌、胃癌、結(jié)直腸癌等更多適應(yīng)癥，與PD-1聯(lián)用也表現(xiàn)出協(xié)同效應(yīng)，這也使得HER2靶點的未來有了更大的想象空間。就在今年默沙東也宣布FDA批準(zhǔn)PD-1抗體Keytruda聯(lián)合HER2單抗曲妥珠單抗聯(lián)合一線治療胃癌，總響應(yīng)率ORR高達(dá)74%，中位持續(xù)緩解時間為10.6個月。

       然而根據(jù)現(xiàn)有的臨床數(shù)據(jù)，目前還沒有一家企業(yè)開發(fā)的HER2 ADC能夠與上文中提到的DS-8201相媲美，DS-8201目前已獲批乳腺癌、胃癌適應(yīng)癥，表現(xiàn)出大魔王實力，而且在非小細(xì)胞肺癌，結(jié)直腸癌領(lǐng)域表現(xiàn)依舊出彩，其還在新增適應(yīng)癥版圖，這也就是為什么Nature Reviews Drug Discovery預(yù)測到2026年DS-8201這一個藥就會占到整個全球ADC市場近4成的份額。

資料來源：ASCO官網(wǎng)、阿斯利康官網(wǎng)、光大證券研究所

       這就出現(xiàn)了一個問題，在臨床數(shù)據(jù)和上市后商業(yè)化能力均不如跨國企業(yè)的情況下，如何尋求臨床開發(fā)差異化，或?qū)⑹瞧渌麬DC賽道選手將要尋找的答案。

       我們也應(yīng)該意識到，扎堆適應(yīng)癥跟跑的價值是絕 對有限的，有限的臨床資源一旦被浪費在大量重復(fù)的研發(fā)項目上，那么真正具有價值的原創(chuàng)藥物研發(fā)項目就會進(jìn)入停滯。令人欣喜的是不論是已經(jīng)獲批的ADC藥物，還是正在進(jìn)行臨床開發(fā)的藥企中，他們都已經(jīng)在不同的血液腫瘤、實體瘤以及藥物聯(lián)用方向開始探索布局，這是一個良性循環(huán)的現(xiàn)象，也是資本市場所樂見的。

       結(jié)語

       “生物藥、扎堆布局、腫瘤適應(yīng)癥…”這是目前醫(yī)藥圈最高頻的幾個詞匯，前有PD-1上百家企業(yè)如同下餃子，后有CAR-T藥物扎堆兩個靶點同質(zhì)化嚴(yán)重，雖然讓很多人感到不解，但是也是目前國內(nèi)藥企的研發(fā)現(xiàn)狀。不論是官方還是資本市場都在呼吁差異化創(chuàng)新，就目前的形勢而言，ADC藥物正處在一個良性循環(huán)的正確道路上。

       這不僅體現(xiàn)在ADC創(chuàng)新技術(shù)平臺的構(gòu)建、成熟以及全新靶點的探索以及不同臨床適應(yīng)癥的開發(fā)上，更體現(xiàn)出了目前國內(nèi)藥企對于差異化做出的回應(yīng)。機(jī)會稍縱即逝，也許只有走在無人走過的道路上，才會有更多的機(jī)會去創(chuàng)造藥物價值，最終擁抱市場。雖然大熱之后會令人眼花繚亂，但不可否認(rèn)的是，ADC的精彩才剛剛開始書寫……

       參考文獻(xiàn)：

       1. Nature Reviews Drug Discovery. The oncology market for antibody-drug conjugates.；

       2.Strategies and challenges for the next generation of antibody–drug conjugates；

       3.智銀醫(yī)藥：抗體偶聯(lián)藥物——精彩才剛剛開始；

       4. 豐碩創(chuàng)投：站在全球ADC行業(yè)背景下理解榮昌生物RC48出海