榮昌生物獲美國ADC巨頭青睞！今年國內license out項目或超百億

       2021年8月8日，榮昌生物-B（09995）宣布與西雅圖基因（Seagen Inc. 納斯達克：SGEN）達成一項全球獨家許可協議，以開發(fā)和商業(yè)化其ADC新藥維迪西妥單抗。榮昌生物獲得的潛在收入總額將高達26億美元，包括2億美元首付款和最高可達24億美元的里程碑付款。這一交易數額刷新了中國制藥企業(yè)單品種海外授權（license out）交易的最高紀錄。

       受此利好消息影響，8月10日，榮昌生物早盤高開40%，隨后有所回落。截止下午收盤，榮昌生物報21.850港元/股，漲22.35%，總市值585.84億。

       國內首 個ADC新藥上市 “掘金”百億美元市場

       資料顯示，維迪西妥單抗（disitamab vedotin）（研究代號“RC48”，商品名“愛地希”）是其自主研發(fā)的抗體藥物偶聯（“ADC”）新藥。維迪西妥單抗為Her2-ADC藥物，與腫瘤細胞表面表達的Her2相結合從而觸發(fā)細胞凋亡或 Her2表達腫瘤細胞程序性死亡，現有研究數據已顯示出RC48在胃癌治療領域的有效性。

       據國金證券統(tǒng)計，當前美國僅有羅氏／ImmunoGen的Kadcyla（T-DM1，恩美曲妥珠單抗）與第一三共/阿斯利康的Enhertu（DS-8201A）兩款Her2-ADC獲批上市，用于治療乳腺癌。與T-DMI相比，RC48表現出結合力更強和有更強的抗腫瘤潛力的優(yōu)勢。

       2021年6月8日，維迪西妥單抗獲批在中國上市，用于治療局部晚期轉移性胃癌，成為我國首 個獲批的國產ADC新藥。由于在上半年獲批上市，維迪西妥單抗也進入了2021年醫(yī)保目錄初步審查名單。

       維迪西妥單抗的分子結構

       值得關注的是，維迪西妥單抗用于治療胃癌也獲得美國FDA授予的孤兒藥資格認定及快速通道資格，榮昌生物將擇機啟動II期全球多中心臨床試驗。7月14日，維迪西妥單抗的尿路上皮癌適應癥上市申請獲國家藥監(jiān)局受理。同時，其治療尿路皮癌亦獲得美國FDA的突破性療法認定及快速通道資格認定，正在開展Ⅱ期全球多中心注冊性臨床試驗。此外，該藥針對多個實體瘤進行的晚期臨床試驗研究正在進行中。

       根據弗若斯特沙利文報告，全球胃癌藥物市場預計將由2020年的144億美元增至2025年的242億美元，2020年至2025年復合年增長率為11.0%，并于2030年增長至364億美元。

       2020年，中國胃癌藥物市場規(guī)模達到43億美元，預計于2025年將增至79億美元，復合年增長率為12.8%；預計從2025年至2030年，中國市場將按10.2%的復合年增長率增長，至2030年市場規(guī)模將達128億美元。

       目前用于胃癌適應癥患者的非生物藥物主要為化療藥物。根據弗若斯特沙利文報告，例如卡培他濱（于1998年首次獲美國FDA批準）、順鉑（于1978年首次獲美國FDA批準）、奧沙利鉑（于2002年首次獲FDA批準）及依維莫司（于2009年首次獲FDA批準，專利于2039年到期），目前上述大部分藥物以仿制藥形式上市。

       而已有多款用于胃癌治療的創(chuàng)新生物藥在美國獲批，許多已被證實對治療胃癌具有較好療效且副作用較少的創(chuàng)新生物藥已在美國獲批準上市使用。截至2021年5月31日，在中國有兩款創(chuàng)新生物藥曲妥珠單抗及納武利尤單抗可供使用，其他在美國已上市產品如雷莫蘆單抗及帕博利珠單抗在中國尚未獲批。

       這當中，僅曲妥珠單抗被納入國家醫(yī)保藥品目錄。對于HER2靶向藥，中國共7款創(chuàng)新生物藥臨床在研，其中包括浙江醫(yī)藥、杭州多禧生物科技在研的兩款ADC藥物。榮昌生物透露，維迪西妥單抗在國內市場具備一定的先發(fā)優(yōu)勢，未來預計在市場份額、市場推廣和準入分銷等方面仍將面臨一定的競爭壓力。

       而中信建投證券分析稱，ADC藥物的設計需要對抗體結構及其靶點、連接鏈、細胞毒 藥物、偶連方式等進行慎重選擇與合理組合，研發(fā)難度較高，目前全球僅批準11款ADC藥物。其中HER2 ADC臨床應用范圍廣，包括乳腺癌多個分子亞型、胃癌、非小細胞肺癌、結直腸癌等，《Nature Reviews Drug Discovery》發(fā)表預測，至2026年Enhertu的年銷售額將達到62億美元，Kadcyla（T-DM1，恩美曲妥珠單抗）將達到23億美元。維迪西妥單抗與T-DM1相比，有良好的結合力和有更強的抗腫瘤潛力，市場潛力可觀。

       獲美國ADC巨頭“青睞” 榮昌生物快速回血

       西雅圖基因，原名Seattle Genetics，2020年10月更名為Seagen。作為美國ADC巨頭，其在ADC藥物上的布局已有很多。

       其中，該公司已有兩個ADC藥物實現商業(yè)化，包括2011年上市的Adcetris（brentuximab vedotin），以及2019年12月獲批上市的Padcev（enfortumab vedotin-ejfv）；在研ADC藥物有Ladiratuzumab Vedotin、Tisotumab vedotin等。

       對于此次Seagen斥巨資拿下榮昌生物維迪西妥單抗的海外權益，一些業(yè)內投資者推測，可能是Seagen產品管線中沒有更好的HER2-ADC有關，維迪西妥單抗對傳統(tǒng)HER2靶向治療并不覆蓋的HER2低表達乳腺癌有效。另有人認為，Seagen看中的可能是維迪西妥單抗的UC適應癥，RC48治療HER2陽性尿路上皮癌的數據較為可觀。

       在科創(chuàng)板招股書中，榮昌生物預計在2026年完成維迪西妥單抗用于治療胃癌的Ⅲ期確證性臨床試驗，保證其獲得完全上市批準。2021年7月末前，在中國提交維迪西妥單抗治療尿路上皮癌適應癥上市申請，力爭在2022年上半年取得附條件批準上市。同時，榮昌將持續(xù)推進維迪西妥單抗用于治療HER2低表達乳腺癌的III期注冊性臨床研究，并爭取于2023年提交新藥上市申請，于2024年獲得上市許可。

       鑒于維迪西妥單抗在HER2低表達腫瘤治療中的競爭優(yōu)勢，以及在聯合PD-1單抗治療尿路上皮癌的突破性療效，榮昌生物表示，將繼續(xù)開展該產品治療HER2低表達尿路上皮癌與乳腺癌的臨床試驗，同時未來亦將在維迪西妥單抗聯合治療實體瘤方面進行探索。

       2020年11月，手握重磅在研生物藥的榮昌生物赴港上市，總募資額達39.87億港元，創(chuàng)造了2020年全球生物技術IPO募資最高紀錄。2021年5月，榮昌生物又宣布赴科創(chuàng)板上市，計劃募集資金總計約40億元，募資資金都主要聚焦于泰它西普和ADC等藥物的研發(fā)開發(fā)及上市商業(yè)化。若上市成功，榮昌生物有望成為又一支A+H股。

       榮昌生物科創(chuàng)板招股書顯示，報告期內，公司主要研發(fā)投入項目為注射用泰它西普（RC18）與注射用維迪西妥單抗（RC48），合計投入金額占研發(fā)投入總額的比例為66.04%。其中，RC48在2018年~2020年度研發(fā)投入總計超3億元。

       雖然，榮昌生物當前已經開始組建銷售團隊，但是由于此前并未有產品上市，公司的商業(yè)化能力相對來說欠缺。而反觀之，西雅圖基因具有豐富的ADC商業(yè)化經驗。此次合作有助于RC48全球商業(yè)化推進，也促使其進一步與Seagean開展技術合作。

       2018年~2020年，榮昌生物凈虧損分別為2.7億元、4.3億元、7億元；研發(fā)費用分別為2.16億元、3.52億元和4.7億元。其絕大部分經營虧損均歸因于研發(fā)開支、行政開支及財務成本。研發(fā)項目“燒錢”嚴重。

       而此次license out交易后，研發(fā)費用依據各自享有權益地區(qū)劃分，Seagen需承擔起擁有權益地區(qū)正在進行以及未來將進行的所有臨床試驗、開發(fā)、注冊成本；榮昌生物承擔Seagen地區(qū)以外國家應占全球合作試驗部分成本。此舉也可以大大減輕榮昌生物全球臨床試驗研發(fā)支出負擔，并能夠有利于維迪西妥單抗在全球范圍推廣銷售。

       2021年已有15起license out項目 總額逾95.55億美元

       據新浪醫(yī)藥不完全統(tǒng)計，今年初至8月10日，國內已產生15起license out交易項目，涉及13款創(chuàng)新藥物。相對于“引進來”而言，國產創(chuàng)新藥想要“走出去”顯得難得多，因為license out要求中國的研發(fā)標的得到國際巨頭企業(yè)的認可。

       不過，隨著中國醫(yī)藥企業(yè)研發(fā)創(chuàng)新實力不斷提升，license out的交易金額也在不斷提升。上表中所有披露的交易金額累計已達95.55億美元，其中榮昌生物剛宣布的license out項目所產生的交易金額最多，達到了26億美元。

       梳理發(fā)現，今年以來的license out交易項目中共有兩款PD-1，分別為百濟神州的替雷利珠單抗和君實生物的特瑞普利單抗，兩項交易的價值分別為22億美元和11.1億美元。替雷利珠單抗（2020年3月進入市場）在2020年國內的銷售額分別為10.55億元，而君實生物發(fā)布的2020年年報營業(yè)總收入15.95億元（主要來自特瑞普利單抗）。

       當前，國內創(chuàng)新藥“出海”趨勢明顯，而這也是很多創(chuàng)新藥企全球化戰(zhàn)略的布局之一。并且，若成功實現license out，一方面不僅能夠證明國產創(chuàng)新藥的實力，同時，另一方面擁有更為廣闊的全球市場，也能夠讓國產創(chuàng)新藥走得更遠，獲得更多回報。期待更多國產創(chuàng)新藥，從“中國新”走向“國際新”。

       參考資料：

       1.榮昌生物公告、科創(chuàng)板招股書

       2.《創(chuàng)海外授權交易新紀錄！榮昌生物這款明星ADC藥物憑什么》