“他們發(fā)現(xiàn)了藥物治療的重要原理”

       對腫瘤學(xué)家來說，她的工作等同于于語言的發(fā)展、火 藥的發(fā)明、月球登錄——所有的可以使得人類永遠(yuǎn)改變對潛在可能性的看法的事情。”

       “他革命了藥物的探索和設(shè)計(jì)觀念。”

       ——葛蘭素威康首席執(zhí)行官Robert A. Ingram說道。

       伙伴

       1905年，Hitchings出生于一個(gè)造船世家，在他12歲的時(shí)候，父親去世了。親人的離世對他打擊很大，由此他將目光轉(zhuǎn)向了醫(yī)學(xué)。1923年他以醫(yī)學(xué)預(yù)科生的身份進(jìn)入華盛頓大學(xué)就讀化學(xué)專業(yè)，1933年于哈佛獲得生物化學(xué)博士學(xué)位。1942年，他作為生物化學(xué)系的負(fù)責(zé)人加入了Wellcome研究實(shí)驗(yàn)室（現(xiàn)在是葛蘭素史克的一部分）。加入了這個(gè)實(shí)驗(yàn)室的兩年后，Hitchings雇傭了Elion作為他的實(shí)驗(yàn)助手。

       Elion的人生充滿了理想色彩與荊棘，15歲時(shí)候她的祖父死于胃癌，這促使她志于癌癥治療。當(dāng)她在1937年獲得化學(xué)學(xué)位不久后，她的未婚夫卻由于心臟內(nèi)膜發(fā)炎去世，在失去摯愛的打擊下，Elion沒有一蹶不起，而是堅(jiān)定了自己的目標(biāo)。在1939年，Elion進(jìn)入紐約大學(xué)攻讀化學(xué)碩士，當(dāng)時(shí)她是化學(xué)班上的唯一女性。

       二戰(zhàn)期間，化學(xué)行業(yè)逐漸開放，容許女性進(jìn)入。Elion做過食品檢測，也在強(qiáng)生的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行過磺胺藥物的合成，直至1944年，她進(jìn)入了Wellcome實(shí)驗(yàn)室，開始了和Hitchings一起的科學(xué)試驗(yàn)生涯。在Wellcome實(shí)驗(yàn)室的時(shí)候，她晚上還得去上夜校，繼續(xù)她在布魯克林理工學(xué)院的PhD研究，后來學(xué)校通知必須全日制學(xué)習(xí)的時(shí)候，Elion放棄了她的博士學(xué)位，她不愿意離開Wellcome實(shí)驗(yàn)室，不愿意離開這些充滿變數(shù)且激動(dòng)人心的藥物開發(fā)試驗(yàn)。Elion終身單身，將自己的所有皆奉獻(xiàn)于科學(xué)事業(yè)，她的成就拯救了眾多家庭，或許這些得到救助的人們的感激，是她缺憾過往的最 佳彌補(bǔ)。

       原理

       對科學(xué)的共同追求和職業(yè)的選擇讓他們相遇在同一實(shí)驗(yàn)室。當(dāng)時(shí)常用的藥物發(fā)現(xiàn)主要還是以試錯(cuò)法為主，藥物開發(fā)主要建立在天然產(chǎn)物的化學(xué)修飾上面，試驗(yàn)充滿了偶然和局限的色彩。但是如此被動(dòng)的等待幸運(yùn)女神的垂憐必然不是一個(gè)很好的方法，Hitchings 相信有必要采用更合理的研究方法來提高研發(fā)的效率。

       Hitchings認(rèn)為干擾微生物代謝的其他物質(zhì)（如磺胺類藥物）可以作為藥物開發(fā)。他以細(xì)胞中的核酸的合成，即DNA和RNA為目標(biāo)，尋找正常人類細(xì)胞、癌細(xì)胞、原核生物、細(xì)菌和病毒之間核酸代謝的差異，這些差異可用于開發(fā)選擇性阻斷癌細(xì)胞和有害生物生長的藥物。Elion作為他的助手，主要研究嘌呤，包括腺嘌呤和鳥嘌呤，以及它們在細(xì)胞核酸代謝中的作用。

       他們很快發(fā)現(xiàn)細(xì)菌自我復(fù)制DNA時(shí)候需要一些特殊嘌呤，由此推斷，如果有什么方法可以阻斷這些嘌呤在遺傳信息復(fù)制時(shí)候的組裝，或許就能夠阻止DNA的復(fù)制，從而遏制細(xì)胞的增殖。他們著力研究可以鎖定組裝嘌呤的必須代謝酶的化合物。

       或許在今日看來，這一思維過程是理所應(yīng)當(dāng)，但是不要忘記我們已然站在了巨人的肩膀上。在那個(gè)年代，藥物開發(fā)一直專注于天然來源的物質(zhì)，DNA的雙螺旋結(jié)構(gòu)直到1953年才被正式提出，在當(dāng)時(shí)，人們對核酸的結(jié)構(gòu)和功能只是初步了解。所以Hitchings 和 Elion能夠意識到核苷堿基對于細(xì)菌和癌細(xì)胞等的生長重要性，從而針對性合成相關(guān)嘌呤類似物，毫無疑問改變了藥物開發(fā)的方法——從歷史上傳統(tǒng)的試錯(cuò)法轉(zhuǎn)向了合理的藥物設(shè)計(jì)，設(shè)計(jì)具有特異性的分子結(jié)構(gòu)的藥物。

       藥物治療原理的發(fā)現(xiàn)為開發(fā)針對多種疾病的新藥奠定了基礎(chǔ)。Hitchings和Elion也因此獲得了1988年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，為了表彰其研究具有深刻的指導(dǎo)意義。

       應(yīng)用

       兩人的研究在1950年取得了突破性的進(jìn)展。Hitchings 和 Elion 合成了兩種抗代謝物——二氨基嘌呤和硫鳥嘌呤，這是腺嘌呤和鳥嘌呤的結(jié)構(gòu)類似物，這些類似物可以取代原有的嘌呤，競爭性與相關(guān)酶結(jié)合，阻止復(fù)制過程。這種新的化療方式被證明是治療白血病的有效方法。

       Elion后來在嘌呤結(jié)構(gòu)上，用一個(gè)硫原子代替了原本的氧原子，從而產(chǎn)生了6-巰基嘌呤，也就是6-MP。其與次黃嘌呤的結(jié)構(gòu)類似，可以競爭性抑制次黃嘌呤參與的代謝反應(yīng)，阻斷嘌呤核苷酸的從頭合成和補(bǔ)救合成途徑。6-MP在緩解兒童急性淋巴細(xì)胞白血病方面有效，但是單藥使用效果不理想，需要和其他藥物聯(lián)用。

       Hitchings 和 Elion將這種原理再復(fù)制，進(jìn)而開發(fā)了其他藥物。1963年，他們設(shè)計(jì)出了硫唑嘌呤藥物，作為一種免疫抑制劑，其在體內(nèi)可以代謝成6-MP。它的應(yīng)用不光是白血病治療，甚至也為解決腎 臟移植時(shí)候所產(chǎn)生的排異提出了一個(gè)解決選擇，同時(shí)也為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等自身免疫性疾病提供有效的治療方法。

       “The thiopurines have also facilitated the accumulation of fundamental knowledge, which has helped in the discovery of other selective immunosuppressive agents. (硫嘌呤促進(jìn)了基礎(chǔ)知識的積累，有助于發(fā)現(xiàn)其他選擇性免疫抑制劑)。” Elion在她就硫唑嘌呤的藥理研究文章的結(jié)尾說道。

       該團(tuán)隊(duì)還開發(fā)了別嘌呤醇（Zyloprim），這是一種減少人體尿酸生成的藥物，因此可用于治療痛風(fēng)，后者是因?yàn)殛P(guān)節(jié)中尿酸積聚而引起的疼痛病癥。

       1960 年代，Hitchings 和 Elion 確定，如果藥物可以靶向攻擊細(xì)菌和病毒 DNA，那么同樣可以用到抗傳染病治療上。這項(xiàng)工作產(chǎn)生了用于治療瘧疾的乙胺嘧啶和用于治療腦膜炎、敗血癥以及泌尿道和呼吸道細(xì)菌感染的甲氧芐氨嘧啶 (Septra)。

       1967年Hichings退休后，Elion開發(fā)出了第一種用于抗病毒的藥物阿昔洛韋，這是治療皰疹感染最重要的藥物之一，在新生兒皰疹性腦炎的情況下，阿昔洛韋甚至可以挽救生命。Elion將阿昔洛韋的發(fā)現(xiàn)視為其皇冠上的珍珠。科學(xué)的步伐并沒有就此停止，Elion激動(dòng)人心的發(fā)現(xiàn)還將持續(xù)，1987年，她指導(dǎo)團(tuán)隊(duì)開發(fā)的齊多夫定獲得FDA批準(zhǔn)上市，這是世界上第一款獲得美國FDA批準(zhǔn)的抗艾滋藥品，在艾滋病感染中應(yīng)用廣泛。

       “經(jīng)驗(yàn)方法盛行于任何過于復(fù)雜難以分析的地方，經(jīng)驗(yàn)主義是自發(fā)的，但是對于酶、代謝途徑和細(xì)胞受體的有目的探索可以提高發(fā)現(xiàn)的能力。”Hichings說道。

       開拓者鑄造了科學(xué)的飛躍。

       參考文獻(xiàn)：

       1，Mark Nicholls、George H. Hitchings 和 Gertrude B. Elion，《歐洲心臟雜志》，第 41 卷，第 47 期，2020 年 12 月 14 日，第 4453–4455 頁，https: //doi.org/10.1093/eurheartj/ehaa124