ADC：腫瘤治療的“生物導(dǎo) 彈”？

       腫瘤的內(nèi)科治療永遠(yuǎn)離不開化療和靶向藥物兩種方案。細(xì)胞**化療藥物作為最傳統(tǒng)的抗腫瘤治療方案，目前仍是絕大多數(shù)腫瘤治療首選的一線方案。它能強(qiáng)力殺死快速增殖的癌細(xì)胞，但也會誤傷同樣增殖迅速的各類細(xì)胞（如胃腸道的上皮、毛囊），其毒副作用始終限制其大劑量的應(yīng)用。

       靶向藥物通過蛋白質(zhì)間結(jié)構(gòu)的識別，能夠分辨出腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞，因而具有更好的特異性，但其殺死腫瘤的機(jī)制不夠“簡單粗暴”，容易獲得耐藥。如果能結(jié)合靶向藥精確識別的特點(diǎn)和細(xì)胞**藥物強(qiáng)效殺瘤的能力，就好像給原子 彈裝上了精確制導(dǎo)系統(tǒng)，讓威力巨大的彈藥只在目標(biāo)范圍內(nèi)爆炸，就能夠定點(diǎn)清除癌細(xì)胞，減少對正常細(xì)胞的損傷?？贵w偶聯(lián)藥物的概念就這么應(yīng)運(yùn)而生。

       抗體偶聯(lián)藥物（Antibody Drug Conjugates，以下簡稱“ADC”）的設(shè)想最早可以追溯到1980年。簡單地說，ADC就是單克隆抗體靶向治療與傳統(tǒng)化療的一種組合，其既具有靶向的高度選擇性，又具有化療的強(qiáng)大殺傷力。

       在患者接受ADC治療之后，ADC將會進(jìn)入患者的體內(nèi)循環(huán)，一旦ADC的抗體部分特異性地結(jié)合到腫瘤細(xì)胞表面，腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞膜將會向內(nèi)凹陷將ADC吞入，這個(gè)過程又稱為內(nèi)化；ADC的抗體部分或連接物在細(xì)胞內(nèi)往往會被一些酶類降解，從而將毒素釋放出來，釋放出的毒素便開始發(fā)揮作用，殺傷細(xì)胞。

       “生物導(dǎo) 彈”是如何設(shè)計(jì)的？

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       抗體偶聯(lián)藥物顧名思義，由抗體-偶聯(lián)（連接物）-藥物三部分構(gòu)成。抗體就相當(dāng)于導(dǎo) 彈的導(dǎo)航系統(tǒng)，負(fù)責(zé)識別腫瘤細(xì)胞，避開正常細(xì)胞。細(xì)胞**藥物相當(dāng)于導(dǎo) 彈的核彈頭，在進(jìn)入敵人體內(nèi)后釋放強(qiáng)大的殺傷力。而連接物更為關(guān)鍵，它要保證在巡航期間核彈頭緊緊地安裝在導(dǎo) 彈上，不能半途脫落，誤傷友軍。

       要想精確識別腫瘤細(xì)胞，首先要確定腫瘤細(xì)胞的特征，即抗體所針對的抗原靶點(diǎn)。腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞有許多區(qū)別，但就外形而言卻非常善于隱藏自我，所以尋找一個(gè)能讓抗體“看得見”而且“看得清”的靶點(diǎn)就十分重要。

       假如用哪吒代表腫瘤細(xì)胞，那么孫猴子就代表正常細(xì)胞。哪吒的眉心有顆紅痣，而悟空的臉上干干凈凈，這個(gè)“痣”就可以作為一個(gè)合適的靶點(diǎn)。哪吒的胳膊粗，猴子的胳膊細(xì)，如果抗體光靠摸就不好區(qū)分，這樣的靶點(diǎn)就不好。但是哪吒有三頭六臂、甚至更多，孫悟空只有一頭兩臂，如果抗體見到胳膊就抱上去的話，一定有更大概率識別到哪吒，這樣的靶點(diǎn)也是合適的。

       說完了導(dǎo)航系統(tǒng)，再說說偶聯(lián)這根繩子。別看它僅僅起到連接的作用，一旦在血液中連接物不穩(wěn)定而大量分解，將直接導(dǎo)致藥物的失敗。太結(jié)實(shí)的繩子也有它的問題，在進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)之后，還把藥物和抗體綁在一起，就會容易干擾藥物殺死癌細(xì)胞的作用。因此，選擇強(qiáng)度適中、甚至在細(xì)胞內(nèi)外不同條件下能夠變化的繩子也至關(guān)重要。

       而真正出工出力的大殺器——細(xì)胞毒 藥物，與傳統(tǒng)化療藥物的原理差不多，大體上包括造成DNA損傷和微管功能障礙兩大類。但由于真正能進(jìn)入細(xì)胞的藥物量很少，相當(dāng)于費(fèi)了九牛二虎之力，才成功讓兩人的特工小隊(duì)深入敵后進(jìn)行斬首行動(dòng)，因此ADC中的藥物必須具有高效和高靈敏的殺傷作用。

       ADC發(fā)展?jié)u入佳境

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       Mylotarg是全球第 一個(gè)上市的ADC，憑借26%的應(yīng)答率在2000年5月17日被FDA加速批準(zhǔn)上市，用于治療首次復(fù)發(fā)、60歲以上、表達(dá)CD33、不適合細(xì)胞毒化療的急性髓性白血?。ˋML）患者。但在上市后的初期研究就顯示，Mylotarg會引起嚴(yán)重的致命性肝損傷，且并未表現(xiàn)出明顯的生存獲益。輝瑞公司在2010年6月主動(dòng)將其撤市，在調(diào)整了劑量，補(bǔ)充了更多數(shù)據(jù)后，該藥物于2017年重新獲批上市。“涅槃重生”的Mylotarg不但可以用于成人，也是首 款可用于兒童AML患者的藥物。目前AML患者的治療需求遠(yuǎn)遠(yuǎn)得不到滿足，盡管Mylotarg被標(biāo)有黑框警告，F(xiàn)DA對這一藥物的批準(zhǔn)是建立在其獲益大于風(fēng)險(xiǎn)的考慮之上。

       在Mylotarg上市之后，陸續(xù)也有多款A(yù)DC被FDA批準(zhǔn)。武田/Seattle Genetics聯(lián)合開發(fā)的Adcetris在2011年被FDA批準(zhǔn)用于治療霍奇金淋巴瘤；羅氏的Kadcyla在2013年獲得FDA批準(zhǔn)，用于治療HER2+乳腺癌；惠氏/輝瑞的Besponsa于2017年8月被FDA批準(zhǔn)，用于單藥治療復(fù)發(fā)或難治性的CD22+成人B細(xì)胞前驅(qū)急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）。

       2021年4月23日，瓴路藥業(yè)引進(jìn)的ADC藥物Zynlonta（loncastuximab tesirine）在經(jīng)過5年的臨床試驗(yàn)后即獲得FDA的加速批準(zhǔn)，用于治療復(fù)發(fā)性或難治性彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤。Zynlonta是FDA批準(zhǔn)的第11款A(yù)DC藥物。

       ADC是完 美的選擇嗎？

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       抗體偶聯(lián)藥物正如攜帶有核彈頭的精確制導(dǎo)導(dǎo) 彈，威力巨大且打擊精準(zhǔn)。一個(gè)理想的ADC可以準(zhǔn)確地識別腫瘤細(xì)胞，而不去打擾正常細(xì)胞；在進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部后再釋放足夠的細(xì)胞**藥物，殺死腫瘤細(xì)胞。因而在理想狀況下我們可以使用更大劑量的藥物去攻擊患者體內(nèi)的腫瘤，同時(shí)還不引起全身使用化療藥物時(shí)所引起的不良反應(yīng)。同時(shí)這種直接“毒”死細(xì)胞的方式，也比靶向治療和免疫治療更加強(qiáng)力。但這一切美好的結(jié)局都建立在“理想”之上。在研發(fā)和應(yīng)用ADC的過程中，科學(xué)家面臨著眾多挑戰(zhàn)。最早上市的Mylotarg引起了致死性的肝**，原因是其不穩(wěn)定的連接物在識別腫瘤細(xì)胞前分解，釋放了細(xì)胞**藥物，進(jìn)而損傷正常的肝細(xì)胞，引起肝衰竭。這些藥物并沒有隨我們想象的那樣指向了“腫瘤細(xì)胞”，而是誤傷了周圍的吃瓜群眾，因此我們稱之為“脫靶效應(yīng)”（off-target effect）。在包括靶向治療和ADC在內(nèi)的治療策略中，脫靶效應(yīng)都是最大的挑戰(zhàn)。哪怕連接物一直把炸 藥緊緊地捆在導(dǎo)航系統(tǒng)上，但我們的導(dǎo)航系統(tǒng)出了問題，也會導(dǎo)致脫靶效應(yīng)。如果所選擇的靶標(biāo)在腫瘤細(xì)胞上表達(dá)不夠多，或者不能區(qū)分腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞，都會導(dǎo)致抗體不能準(zhǔn)確地識別癌細(xì)胞，這份威力巨大的快遞就被送到了無辜的隔壁老王家里了。正是由于脫靶效應(yīng)的存在，對于ADC的劑量也有著嚴(yán)格的限制。太小的劑量不能殺死足夠的腫瘤細(xì)胞，而大劑量引起的毒副作用會威脅患者的生命安全。Mylotarg也是在反復(fù)調(diào)整劑量和方案后才得以涅槃重生。目前全球有超過五十個(gè)關(guān)于ADC的臨床試驗(yàn)，而上市的藥物卻屈指可數(shù)。

       與單抗藥物類似的是，ADC目前的適應(yīng)癥大多集中在造血系統(tǒng)惡性腫瘤。大部分臨床試驗(yàn)和獲批藥物都針對淋巴瘤和白血病，而實(shí)體瘤中僅有乳腺癌有藥物上市。這與實(shí)體腫瘤復(fù)雜的腫瘤微環(huán)境與細(xì)胞表面靶標(biāo)的多樣性有關(guān)。期待著未來能有更多針對實(shí)體瘤的ADC藥物上市，造福更廣大的癌癥患者。（內(nèi)容由北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院「協(xié)和八」審核）

       參考文獻(xiàn)：

       [1]Dan N, Setua S, Kashyap VK, Khan S, Jaggi M, Yallapu MM, Chauhan SC. Antibody-Drug Conjugates for Cancer Therapy: Chemistry to Clinical Implications.Pharmaceuticals. 2018; 11(2):32.https://doi.org/10.3390/ph11020032

       [2]Nejadmoghaddam, Mohammad-Reza et al. “Antibody-Drug Conjugates: Possibilities and Challenges.”Avicenna journal of medical biotechnologyvol. 11,1 (2019): 3-23.