雙免療法III期研究相繼失利，頭頸鱗癌一線免疫治療路在何方

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作者：初心來源：CPhI制藥在線

2021-08-03

頭頸鱗癌（HNSCC）是全球第六大常見癌癥，包括口腔、鼻腔、咽部和喉部位的癌癥。其中，90%以上為HNSCC。根據(jù)國際癌癥研究機構(gòu)最新數(shù)據(jù)顯示，2020年中國新增頭頸癌患者達到了14.2萬，死亡人數(shù)將近7.5萬，呈持續(xù)增長的趨勢。

頭頸鱗癌一線免疫治療路在何方

頭頸鱗癌（HNSCC）是全球第六大常見癌癥，包括口腔、鼻腔、咽部和喉部位的癌癥。其中，90%以上為HNSCC。根據(jù)國際癌癥研究機構(gòu)最新數(shù)據(jù)顯示，2020年中國新增頭頸癌患者達到了14.2萬，死亡人數(shù)將近7.5萬，呈持續(xù)增長的趨勢。

近年來免疫檢查點抑制劑(ICBs)因其突破性的療效在惡性腫瘤治療領(lǐng)域快速崛起，迅速覆蓋了多瘤種一線治療方案，目前帕博利珠單抗（Pembrolizumab）和納武利尤單抗（Nivolumab）已經(jīng)獲批用于復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性HNSCC（R/M HNSCC）的一線/二線治療。然而雙免治療在R/M HNSCC的一線治療中卻頻頻失敗。

度伐利尤單抗+替西木單抗一線治療R/M HNSCC III期臨床失敗

今年2月5日，一項名為KESTREL的III期臨床試驗結(jié)果公布，該試驗在先前沒有接受過治療的R/M HNSCC患者中開展，與標準治療EXTREME治療方案（西妥昔單抗+順鉑/卡鉑+氟尿嘧啶）相比，檢查點抑制劑度伐利尤單抗（Durvalumab）未達到提高總生存率的主要終點。同時，度伐利尤單抗聯(lián)合替西木單抗（tremelimumab）對所有患者也均無總生存期（OS）益處，未能達到次要終點。

納武利尤單抗+伊匹木單抗一線治療R/M HNSCC III期臨床失敗

7月16日，CheckMate-651研究結(jié)果公布，這是一項隨機多中心III期臨床研究，旨在評估納武利尤單抗+伊匹木單抗（Ipilimumab）這種雙免疫檢查點抑制劑聯(lián)合療法相比西妥昔單抗聯(lián)合順鉑/卡鉑和氟尿嘧啶治療方案在R/M HNSCC患者中一線治療的安全性和有效性。

結(jié)果顯示，納武利尤單抗+伊匹木單抗并未顯著提高HNSCC患者的OS，且未達到試驗的主要OS終點。

雙免組合相繼折戟HNSCC，新型免疫檢查點抑制劑帶來一線治療希望

Eftilagimod alpha（又名IMP321）是一款新型可溶性淋巴細胞激活基因3（LAG-3）蛋白，LAG3是一種免疫檢查點受體蛋白，能夠調(diào)控T淋巴細胞和抗原呈現(xiàn)細胞（APCs）的信號通路。臨床前研究顯示，阻斷LAG-3可以促進T細胞增殖，增強其免疫功能。目前Eftilagimod alpha已被FDA授予快速通道稱號，一線治療R/M HNSCC患者。

這一授予是基于TACTI-002 III期臨床試驗的積極結(jié)果。該試驗共入組88例患者，包括非小細胞肺癌患者。其中，HNSCC隊列有28例患者，其中18例患者的療效和安全性可評估。

中位隨訪時間9.5個月，Eftilagimod alpha聯(lián)合帕博利珠單抗治療組患者的客觀緩解率（ORR）為38.9%。其中，疾病控制率（DCR）為50%，約11%的患者治療后完全緩解。

HNSCC隊列組的中位無進展生存期（PFS）為4.26個月，9個月和12個月的OS率分別為67%和60%。數(shù)據(jù)截止時，有7例HNSCC患者仍在接受治療。

結(jié)果表明，即使在PD-L1表達較低且通常對治療沒有反應(yīng)的患者中，Eftilagimod alpha對頭頸部鱗狀細胞癌患者產(chǎn)生深刻而持久的反應(yīng)。

綜上，雖然雙免治療在HNSCC治療領(lǐng)域進展坎坷，但是作為替代化療的重要潛在選擇，隨著循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和臨床經(jīng)驗的不斷積累以及免疫新藥的出現(xiàn)，雙免治療必將成為頭頸部腫瘤今后新的治療模式。

參考來源：

1.Lucas V. dos Santos, et al.OvercomingResistance to Immune Checkpoint Inhibitors in Head and Neck Squamous Cell Carcinomas.Front Oncol. 2021; 11:596290.

2.Bristol Myers Squibb provides update on CheckMate -651 trial evaluating Opdivo (nivolumab) plus Yervoy (ipilimumab) versus EXTREME regimen as first-line treatment for squamous cell carcinoma of the head and neck. News release. Bristol Myers Squibb. July 16, 2021. Accessed July 16, 2021. https://bit.ly/3krzocg.

3.https://www.targetedonc.com/view/fda-grants-fast-track-designation-to-1l-eftilagimod-alpha-for-recurrent-or-metastatic-hnscc.

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