肝癌二線(xiàn)適應(yīng)癥：O藥撤回 K藥獲認(rèn)可 國(guó)產(chǎn)PD-1療效如何?

       7月23日，百時(shí)美施貴寶（BMS）宣布在與FDA協(xié)商后，自愿撤回 Opdivo(nivolumab，納武利尤單抗，俗稱(chēng)O藥) 在美國(guó)市場(chǎng)單藥用于此前接受過(guò)索拉非尼(sorafenib)治療的肝細(xì)胞癌(HCC)患者適應(yīng)癥。

       BMS這一決定是基于今年4月份腫瘤藥物咨詢(xún)委員會(huì)的會(huì)議和隨后與FDA的討論。

       O藥遭遇滑鐵盧，K藥獲加速批準(zhǔn)認(rèn)可

       O藥于2017年9月根據(jù)FDA的加速批準(zhǔn)計(jì)劃首次獲批二線(xiàn)治療HCC，是第一個(gè)被批準(zhǔn)用于HCC的免疫治療藥物。

       加速批準(zhǔn)基于 I/II期 CheckMate-040 試驗(yàn)的數(shù)據(jù)。這是一項(xiàng)多中心、開(kāi)放標(biāo)簽、劑量遞增及擴(kuò)展研究。共納入262例伴或不伴HCV或HBV感染的晚期HCC患者，結(jié)果顯示，客觀(guān)緩解率（ORR）為15%-20%，疾病控制率（DCR）為58%-64%。進(jìn)一步隨訪(fǎng)結(jié)果顯示，未接受索拉非尼治療的患者，O藥二線(xiàn)治療的中位總生存期（OS）達(dá)到15.6個(gè)月。鑒于此，F(xiàn)DA批準(zhǔn)O藥用于HCC的二線(xiàn)治療。

       然而，在確證性臨床試驗(yàn)CheckMate-459中，根據(jù)預(yù)先指定的分析，O藥與索拉非尼一線(xiàn)治療肝癌，盡管達(dá)到了與先前加速批準(zhǔn)相一致的ORR數(shù)據(jù)，但OS的主要終點(diǎn)沒(méi)有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?；诖耍現(xiàn)DA 腫瘤咨詢(xún)委員會(huì)以 5:4 的票數(shù)反對(duì)了O藥的繼續(xù)加速批準(zhǔn)。

       值得注意的是，肝癌二線(xiàn)另一款PD-1——默沙東的Keytruda（pembrolizumab，帕博利珠單抗，俗稱(chēng)K藥）對(duì)比安慰劑用于晚期HCC二線(xiàn)治療的Ⅲ期研究KEYNOTE-240結(jié)果發(fā)布：這一研究并未達(dá)到既定的有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的OS和無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）獲益。

       K藥組和安慰劑組的中位OS分別為13.9個(gè)月vs 10.6個(gè)月；中位PFS分別為3.0個(gè)月vs 2.8個(gè)月；ORR分別為16.9% vs 2.2%。雖然在OS和PFS方面同樣取得了陰性結(jié)果，但FDA的腫瘤藥物咨詢(xún)委員會(huì)卻以8：0的結(jié)果贊成了K藥肝癌二線(xiàn)適應(yīng)癥的加速批準(zhǔn)。

       國(guó)產(chǎn)PD-1助力肝癌免疫治療

       O藥是全球首 款、也是中國(guó)首 款獲批上市的PD-1抑制劑。2014年，O藥在美國(guó)獲得FDA的加速批準(zhǔn)，2018年又在中國(guó)獲批上市。但是在HCC適應(yīng)癥后來(lái)的確證性試驗(yàn)中沒(méi)法達(dá)到此前預(yù)期的主要終點(diǎn)OS。四年嘔心瀝血，結(jié)局不太理想。

       O藥此次失利的部分原因可能在于免疫檢查點(diǎn)抑制劑的作用原理：調(diào)整調(diào)動(dòng)體內(nèi)免疫平衡需要時(shí)間，加上晚期肝癌患者的身體機(jī)能進(jìn)入下行通道，導(dǎo)致很多患者無(wú)法堅(jiān)持到體內(nèi)免疫系統(tǒng)的正?；桶l(fā)生疾病進(jìn)展，一定程度上解釋了OS未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)果。

       在 O 藥二線(xiàn)肝癌適應(yīng)癥撤銷(xiāo)之后，在美國(guó)， K 藥還可繼續(xù)用于二線(xiàn)肝細(xì)胞癌的治療，但是尚未在國(guó)內(nèi)獲批。至此，中國(guó)患者目前僅有兩款免疫藥物單藥可用于肝癌二線(xiàn)，且均為國(guó)產(chǎn)藥物，以下簡(jiǎn)單介紹。

       卡瑞利珠單抗

       2020年，恒瑞醫(yī)藥研發(fā)的人源化PD-1單克隆抗體——卡瑞利珠單抗（商品名：艾瑞卡）獲NMPA批準(zhǔn)，用于二線(xiàn)治療HCC，成為國(guó)內(nèi)首 個(gè)獲批治療肝癌的PD-1抑制劑。

       此次獲批主要基于一項(xiàng)卡瑞利珠單抗治療既往系統(tǒng)性治療失敗的中國(guó)晚期肝細(xì)胞癌的全國(guó)多中心II期臨床研究結(jié)果。這也是截至目前，全球首 個(gè)且規(guī)模最大的針對(duì)中國(guó)肝癌患者的免疫檢查點(diǎn)抑制劑臨床研究。該研究由解放軍東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院秦叔逵教授和復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院任正剛教授共同牽頭。研究共入組220例患者，結(jié)果顯示：所有患者的ORR為14.7%；中位OS期為13.8個(gè)月，所有患者的6個(gè)月和12個(gè)月OS率分別為74.4%和55.9%；疾病進(jìn)展后繼續(xù)使用卡瑞利珠單抗的患者仍可獲益。

       卡瑞利珠單抗自問(wèn)世以來(lái)，獲得了國(guó)內(nèi)外腫瘤領(lǐng)域廣泛認(rèn)可。因出色的療效和安全性，卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼的治療方案被列入 2019 版國(guó)家肝癌診療規(guī)范，2020 年，卡瑞利珠單抗被納入 CSCO 肺癌、肝癌、食管癌、淋巴瘤臨床診療指南推薦。

       替雷利珠單抗

       今年6月，NMPA正式批準(zhǔn)第二款國(guó)產(chǎn)PD-1替雷利珠單抗（商品名：百澤安）單藥用于至少經(jīng)過(guò)一種全身治療的HCC患者。替雷利珠單抗是由百濟(jì)神州研發(fā)的一款人源化lgG4抗 PD-1單克隆抗體。此次批準(zhǔn)是基于一項(xiàng)名為RATIONALE 208的研究結(jié)果。

       這是一項(xiàng)全球開(kāi)展的單臂、多中心、開(kāi)放性、II期研究。研究共納入249例既往接受過(guò)至少一種全身治療的HCC患者，結(jié)果顯示，患者中位PFS達(dá)2.7個(gè)月，中位OS為13.2個(gè)月，比肩國(guó)際同類(lèi)藥物既往公布數(shù)據(jù)。同時(shí)，研究中發(fā)現(xiàn)，近80%客觀(guān)緩解患者能夠持續(xù)病情緩解超過(guò)一年，提示患者人群一旦起效，則不易耐藥，抗腫瘤作用穩(wěn)定而持久。此外，本研究中，有3例患者達(dá)到了完全緩解（CR），讓我們看到了肝癌被“治愈”的希望。

       肝癌是最 具有“中國(guó)特色”的惡性腫瘤之一。據(jù)統(tǒng)計(jì)，中國(guó)每年超過(guò)30萬(wàn)人死于肝癌，占全球肝癌死亡人數(shù)的一半左右。不同于歐美國(guó)家，我國(guó)肝癌的發(fā)生與慢性乙型肝炎病毒感染密切相關(guān)，且多數(shù)患者初診時(shí)即為中晚期。因此，基于我國(guó)患者的肝癌臨床研究顯得尤為重要。為廣大中國(guó)肝癌患者提供新的更有效的治療手段，是臨床最為迫切的需求，也是民族制藥企業(yè)的責(zé)任。

       PD-1/PD-L1免疫抑制劑是這幾年抗癌領(lǐng)域最熱門(mén)的話(huà)題。這類(lèi)藥受益人群廣，且可能帶來(lái)臨床治愈的超級(jí)幸存者，備受腫瘤患者的關(guān)注。國(guó)產(chǎn)藥物中，卡瑞利珠單抗和替雷利珠單抗走在國(guó)產(chǎn)肝癌免疫藥物的最前端，未來(lái)可期。我們也期待，未來(lái)能有更多的治療藥物/方案面世，造福更多肝癌患者。

       參考資料

       1. Bruno Sangro, Chiun Hsu, Yoon-Koo Kang, et al. CheckMate 040: Efficacy, Hepatic Safety, and Biomarkers of Nivolumab + Ipilimumab Combination Therapy in Patients with Advanced Hepatocellular Carcinoma. AASLD 2019 Abstract: 0200.

       2. Pembrolizumab (pembro) vs placebo (pbo) in patients (pts) with advanced hepatocellular carcinoma (aHCC) previously treated with sorafenib: Updated data from the randomized, phase III KEYNOTE-240 study. 2021ASCO GI，abs268.

       3. Qin S, Ren Z, Meng Z, et al. Camrelizumab in patients with previously treated advanced hepatocellular carcinoma: a multicentre, randomised, open-label, parallel-group, phase 2 trial. Lancet Oncol. Feb 26,2020.

       4. Results from a global Phase 2 study of tislelizumab, an investigational PD-1 antibody, in patients with unresectable hepatocellular carcinoma.