【新聞事件】：這一期的《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》雜志發(fā)表一項(xiàng)賽諾菲與幾所大學(xué)科學(xué)家合作發(fā)現(xiàn)抗瘧候選新藥的工作。與主流的高通量篩選上百萬化合物不同，作者從賽諾菲進(jìn)入臨床的化合物中挑選350個化合物、加上450個對瘧原蟲各種蛋白的其它物種同源蛋白有一定活性的化合物作為篩選庫。用一個細(xì)胞測試篩選這800個化合物得到6個系列120個活性好于1uM的苗頭化合物、命中率15%，這遠(yuǎn)高于~0.5%的高通量篩選命中率。作者詳細(xì)報道了其中一個系列的優(yōu)化，簡單化學(xué)修飾得到一個nM活性候選藥物MMV688533。這個化合物不僅抗瘧譜廣、起效快，而且療效持久、在人源化小鼠模型口服一次就治愈感染，但耐藥速度較慢。這個化合物已經(jīng)在澳大利亞開始一期臨床試驗(yàn)。
【藥源解析】：去年的新冠讓世界知道了傳染疾病的厲害。當(dāng)然傳染病自古以來就是威脅人類健康的主要疾病，現(xiàn)代制藥工業(yè)就起源于抗感染藥物。雖然發(fā)達(dá)國家的傳染病基本得到控制，但世界仍有大量人口受到各種傳染病的威脅。這類所謂被忽視疾?。ㄓ袆e于罕見病，因?yàn)榉浅３Ｒ娭皇菦]有藥廠研究）是貧窮國家的主要健康問題。據(jù)估計2019年全球發(fā)生229萬例瘧疾感染，40萬人死亡。大概10年前制藥界聯(lián)合開始了一個針對熱帶被忽視疾病的藥物開發(fā)計劃，很多工業(yè)界退休的科學(xué)家作為志愿者貢獻(xiàn)余熱。而大藥廠也提供一些支持，如提供篩選化合物、做一些常見測試（如穩(wěn)定性）等。
新藥發(fā)現(xiàn)通常開始于高通量篩選，但是如果篩選庫里面沒有合適的分子骨架僅僅增加化合物數(shù)量并不能增加發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物幾率。這個工作的篩選策略比較巧妙，當(dāng)然也可能賽諾菲不會把抗瘧藥作為主要工作、所以作者被迫采用這個策略。生命過程高度復(fù)雜，有一套系統(tǒng)能工作已經(jīng)是難以理解的奇跡。高等生命不過是低等生命的me-better、很多蛋白功能類似，所以對人體蛋白有活性的化合物對瘧原蟲蛋白有活性的幾率較大、只要這些蛋白不是人體特有的。800個化合物中能找到120個高活性化合物確實(shí)命中率很高，這令我想起一位著名江洋大盜被問起為何要搶銀行、他說因?yàn)槟鞘谴驽X的地方。
另外一半化合物來自進(jìn)入臨床的優(yōu)質(zhì)化合物。雖然這些化合物的治療靶點(diǎn)瘧原蟲未必有，但這都是高度優(yōu)化的化合物。除了對目標(biāo)靶點(diǎn)活性極高外，很多成藥性質(zhì)如化學(xué)穩(wěn)定性、代謝穩(wěn)定性、分布、脫靶活性等性質(zhì)都已經(jīng)系統(tǒng)優(yōu)化過。所謂近朱者赤近墨者黑，這樣化合物一旦擊中你的篩選靶點(diǎn)要優(yōu)化成藥物難度比隨機(jī)化合物要小很多。先導(dǎo)物質(zhì)量如同足球比賽的場上位置，對于成功非常關(guān)鍵。后場丟球通常不用太緊張，但如果禁區(qū)前丟球因?yàn)閷κ诌M(jìn)球機(jī)會大增、所以通常寧可技術(shù)犯規(guī)也要終止對方進(jìn)攻。先導(dǎo)物優(yōu)化是一個道理，如果先導(dǎo)物是個隨機(jī)化合物任何一個不起眼的性質(zhì)都可以刪掉你99.9%的新化合物。
MMV688533的分子機(jī)理尚不清楚，這可能是個重要缺陷。從分子結(jié)構(gòu)看從呱基演變而來的2-吡啶酰胺雖然是個合理的電子等排體，但也可能是個金屬絡(luò)合基團(tuán)、在人體可能會造成一定麻煩。從重氮來的炔基雖然比重氮要穩(wěn)定但也是代謝熱點(diǎn)，氧化后形成的酮基也可能有**。好在這個藥物不需要長期給藥，所以安全性要求較低。瘧疾是個嚴(yán)重疾病、但遺憾的是這也是個被忽視疾病。這些科學(xué)家能以低成本、高創(chuàng)造力發(fā)現(xiàn)這個候選藥物值得點(diǎn)贊，也值得其它制藥公司借鑒。米高梅固然制作了很多經(jīng)典大片，但以低成本為商業(yè)模式的Blumhouse也出品了過去10年的幾部有影響影片。“人民群眾有無限的創(chuàng)造力”，科學(xué)家也接近。
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