一日兩突破：國產(chǎn)第3款HIV創(chuàng)新藥上市，長效預(yù)防藥物II期結(jié)果積極

       艾滋病，全稱“獲得性免疫缺陷綜合征”（AcquiredImmuno deficiency Syndrome，AIDS），是由人類免疫缺陷病毒（Human Immunodeficiency Virus，HIV）感染引起的高病死率惡性傳染病。自1985年我國發(fā)現(xiàn)首例艾滋病患者以來，發(fā)病率一直未能得到有效控制，抗艾形勢十分嚴(yán)峻。

       早期抗艾滋病藥研究主要集中在三個(gè)關(guān)鍵酶，即逆轉(zhuǎn)錄酶、蛋白酶和整合酶，HIV生命周期的特異性酶及作用位點(diǎn)均可以作為藥物作用靶點(diǎn)。后期研究發(fā)展至病毒侵入過程中涉及的受體位點(diǎn)和因子，如趨化因子CCR5/CXCR4、gp41和TAT蛋白等。HIV藥物研發(fā)目前進(jìn)展迅速，近期新進(jìn)展不斷，在7月21日當(dāng)天更是有兩大突破公布，一起來看下。

       國產(chǎn)雙靶點(diǎn)創(chuàng)新藥阿茲夫定片上市

       7月21日，國家藥品監(jiān)督管理局通過優(yōu)先審評審批程序附條件批準(zhǔn)河南真實(shí)生物科技有限公司申報(bào)的1類創(chuàng)新藥阿茲夫定片上市。該藥用于與核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑及非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑聯(lián)用，治療高病毒載量的成年HIV-1感染患者。

       阿茲夫定（Azvudine，簡稱FNC）是新型核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶和輔助蛋白Vif抑制劑，也是首 個(gè)上述雙靶點(diǎn)抗HIV藥物。能夠選擇性進(jìn)入HIV靶細(xì)胞外周血單核細(xì)胞中的CD4細(xì)胞或CD14細(xì)胞，發(fā)揮抑制病毒復(fù)制功能。該品種上市為HIV感染者提供了新的治療選擇。

       FNC曾獲得國家“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項(xiàng)立項(xiàng)支持。2013年4月獲得I期臨床批件，2019年完成多中心、隨機(jī)、雙盲、雙模擬、陽性對照、劑量探索Ⅱ期臨床試驗(yàn)。臨床研究結(jié)果顯示，F(xiàn)NC口服劑量?。▋H為陽性對照藥物拉米夫定用量的百分之一），療效顯著。并且單次用藥4天后仍能夠100%抑制 HIV-1的復(fù)制。其低劑量、多靶點(diǎn)、長效口服的優(yōu)勢，有望成為未來暴露前HIV-1預(yù)防藥物的首選。

       國產(chǎn)品種中，已獲批上市的藥物還有前沿生物的艾博衛(wèi)泰和艾迪藥業(yè)的艾諾韋林，阿茲夫定此次上市后，成為了國產(chǎn)第 3 款 HIV 創(chuàng)新藥。

       艾博韋泰是一種全新長效HIV-1融合抑制劑，可與其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒 藥物聯(lián)合使用，治療經(jīng)抗病毒 藥物治療仍有病毒復(fù)制的HIV感染患者，一周只需注射一次，于2018年6月獲CFDA批準(zhǔn)上市，是全球第 一個(gè)長效HIV融合抑制劑、中國第 一個(gè)原創(chuàng)抗艾新藥。前沿生物擁有全部知識產(chǎn)權(quán)。艾諾韋林是全新結(jié)構(gòu)的非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，是艾迪藥業(yè)首 個(gè)抗艾滋病 1 類新藥，被列入國家十三五重大新藥創(chuàng)制科技重大專項(xiàng)。

       暴露前預(yù)防療法——islatravir，II期結(jié)果積極

       除了治療藥物外，在HIV預(yù)防方面也有新的進(jìn)展。同樣是在7月21日，默沙東（MSD）公司宣布，其創(chuàng)新核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶易位抑制劑（NRTTI）islatravir，作為暴露前預(yù)防療法（PrEP），在IIa期臨床試驗(yàn)中獲得積極結(jié)果。

       PrEP是降低HIV感染的重要手段，在未感染之前服用抗病毒 藥物，能夠有效降低高危人群感染HIV的風(fēng)險(xiǎn)。目前雖然已經(jīng)有口服PrEP療法獲得FDA的批準(zhǔn)上市，但是它需要每日服用，如果因?yàn)槟承┰蛑袛嘤盟帲赡軐?dǎo)致HIV感染風(fēng)險(xiǎn)的增加。因此，長效PrEP療法是多家公司的開發(fā)方向。

       Islatravir是默沙東在研的一款新型口服NRTTi，臨床前研究表明它能夠通過多種機(jī)制抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄酶的功能，它的作用機(jī)制有別于目前獲批的抗HIV療法和傳統(tǒng)的核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NRTIs）。目前，默沙東已經(jīng)開展多項(xiàng)臨床試驗(yàn)，檢驗(yàn)它聯(lián)合其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒 藥物治療HIV感染，以及作為單藥療法對HIV感染進(jìn)行暴露前預(yù)防性用藥。

       在正在進(jìn)行的IIa期隨機(jī)、雙盲、平行分配、安慰劑對照、多中心試驗(yàn)中，242例具有低風(fēng)險(xiǎn)被HIV感染的參與者按2:2:1被隨機(jī)分為三組，每月一次口服治療：islatravir 60mg、islatravir 120mg、安慰劑。受試者在24周的盲法治療期內(nèi)每月接受一次islatravir或安慰劑治療，然后是12周的盲法治療期（申辦者在此階段后揭盲，以便進(jìn)行中期安全性評估），并在islatravir組中進(jìn)行32周的非盲法隨訪，以表征最終消除期的特征。分析安全性、耐受性和PK結(jié)果指標(biāo)。

       試驗(yàn)結(jié)果顯示，islatravir表現(xiàn)出良好的安全性，只有少于1%（n=2）的參與者因?yàn)椴涣际录ˋE）退出試驗(yàn)。揭盲的安全性數(shù)據(jù)顯示，大部分AE為輕度，islatravir 60毫克劑量組、120毫克劑量組和安慰劑組最常見的AE為頭疼（10.3%，9.3%，4.2%）、腹瀉（5.2%，5.2%，8.3%）和惡心（5.2%，7.2%，4.2%）。服用islatravir的受試者中未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重藥物相關(guān)不良事件。

       外周血單個(gè)核細(xì)胞（PBMC）中三磷酸islatravir（islatravir的活性形式）濃度的中期PK分析表明，60 mg或120mg每月劑量后的谷濃度（劑量之間的最低水平）仍高于預(yù)先指定的預(yù)防HIV的PK閾值0.05 pmol/10的6次方PBMC。islatravir PK在2種研究劑量下均表現(xiàn)出近似線性劑量比例關(guān)系。從一組研究受試者（n=54）中獲得的粘膜組織（直腸、宮頸和/或陰道）的初步PK分析表明，islatravir在取樣組織中迅速持續(xù)分布。

       表明用藥期間islatravir在外周血單核細(xì)胞中的最低濃度仍然高于預(yù)設(shè)能夠維持療效的閾值。而且在接受最后一劑islatravir治療8周后仍然得到維持。

       隨著HIV致病機(jī)制的揭示，全球新的抗艾藥物在不斷涌現(xiàn)，這將給HIV感染治療控制方案帶來全面革新。

       參考資料：

       1.Merck Advances Phase 3 Trial to Evaluate Investigational Islatravir as Once-Monthly Oral PrEP for Women at High Risk for Acquiring HIV-1；

       2.Merck Presents Interim Findings from Phase 2a Clinical Trial Evaluating Investigational Once-Monthly Oral Islatravir for the Prevention of HIV-1 Infection at HIVR4P 2021；

       3.Retrieved July 21，2021, from https://www.nmpa.gov.cn/yaowen/ypjgyw/20210721142223181.html;

       4.Retrieved March 02，2020, from https://www.htu.edu.cn/2020/0302/c8954a163090/pagem.htm；

       5.Merck Presents New Data from Ongoing Phase 2a Clinical Trial Evaluating the Safety, Tolerability and Pharmacokinetics of Investigational, Once-Monthly, Oral Islatravir for HIV-1 Prevention at IAS 2021. Retrieved July 20, 2021, from https://www.merck.com/news/merck-presents-new-data-from-ongoing-phase-2a-clinical-trial-evaluating-the-safety-tolerability-and-pharmacokinetics-of-investigational-once-monthly-oral-islatravir-for-hiv-1-prevention-at-ias-2021/.