短路線粒體：Rivus獲3500萬(wàn)美元A輪支持

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作者：路人丙來(lái)源：美中藥源

2021-07-21

今天美國(guó)生物技術(shù)企業(yè)Rivus宣布獲得Longitude、Medicxi 、和Rx Capital的3500萬(wàn)美元A輪支持。Rivus的技術(shù)平臺(tái)叫做可控代謝加速（controlled metabolic accelerators， CMAs），核心資產(chǎn)是一個(gè)代號(hào)HU6的化合物。

【新聞事件】：今天美國(guó)生物技術(shù)企業(yè)Rivus宣布獲得Longitude、Medicxi 、和Rx Capital的3500萬(wàn)美元A輪支持。Rivus的技術(shù)平臺(tái)叫做可控代謝加速（controlled metabolic accelerators， CMAs），核心資產(chǎn)是一個(gè)代號(hào)HU6的化合物。這個(gè)化合物已經(jīng)進(jìn)入二型糖尿病、NASH、嚴(yán)重高TG、和心衰（HFpEF）的早期臨床，據(jù)說(shuō)一期臨床數(shù)據(jù)超出投資者預(yù)期。

【藥源解析】：在跑步機(jī)上跑過(guò)步的朋友都應(yīng)該知道消耗人體能量有多么困難，跑半小時(shí)還不夠一個(gè)包子的熱量。通過(guò)化學(xué)手段消耗人體產(chǎn)生的過(guò)剩能量一直是個(gè)制藥界追求的目標(biāo)，所謂的鍛煉藥片。早在上世紀(jì)30年代人們就發(fā)現(xiàn)二硝基苯酚（DNP）能把線粒體氧化產(chǎn)生的能量變成熱能而加速能量消耗，但遺憾的是這個(gè)藥物治療窗口很小。劑量控制不好人體溫度會(huì)升到致死的高度，醫(yī)生需要用冰塊等物理手段控制體溫。這個(gè)危險(xiǎn)的減肥藥很快從市場(chǎng)上撤市，但現(xiàn)在互聯(lián)網(wǎng)上還能買到這個(gè)化合物、有些健美愛好者用這個(gè)藥物增加肌肉。

線粒體氧化糖、脂肪等能量物質(zhì)會(huì)以質(zhì)子梯度的形式儲(chǔ)存為化學(xué)勢(shì)能，但這個(gè)能量形式可攜帶性很差、其它生物過(guò)程需要能量不能都到線粒體去充電。質(zhì)子梯度可以啟動(dòng)ATP合成，ATP類似便于攜帶的電池、可以支持細(xì)胞內(nèi)外各個(gè)角落的能量需要。質(zhì)子梯度依靠線粒體膜這個(gè)大壩，DNP的工作機(jī)理是把質(zhì)子運(yùn)載到線粒體外、與負(fù)電荷中和變成熱量，相當(dāng)于短路線粒體膜。和電路短路一樣，DNP也可能劇烈釋放能量、所以安全性極差。質(zhì)子在線粒體膜內(nèi)外運(yùn)載也有更受調(diào)控的機(jī)制，如去偶聯(lián)蛋白(UCP1)也曾是減肥的靶點(diǎn)。促進(jìn)能量代謝最有名的靶點(diǎn)應(yīng)該是一個(gè)叫做AMPK的激酶，但需要化學(xué)激活、而不是通常的激酶抑制。所以技術(shù)難度很大，一直是個(gè)不可成藥靶點(diǎn)。

這個(gè)HU6看上去是個(gè)DNP的前藥，據(jù)說(shuō)可以拉平PK曲線。一是可能這個(gè)前藥溶解度有限、所以血藥濃度不會(huì)太高，另外這個(gè)前藥水解成DNP也比DNP本身吸收進(jìn)入系統(tǒng)更平穩(wěn)。促進(jìn)能量代謝最直接的后果應(yīng)該是減肥，但減肥對(duì)藥物安全性要求極高、而且市場(chǎng)上也已經(jīng)有了GLP1激動(dòng)劑這類高度有效藥物。糖尿病藥物更是很多，但降低血糖療效比較容易觀察、估計(jì)是個(gè)概念驗(yàn)證適應(yīng)癥。心衰、尤其是HFpEF最近出現(xiàn)不少新藥，競(jìng)爭(zhēng)也會(huì)很激烈。TG是個(gè)相對(duì)新的市場(chǎng)，但Amarin的魚油制劑和再生元的ANGPTL3抗體效果都很好。NASH是唯一沒(méi)有上市藥物的適應(yīng)癥，應(yīng)該是HU6的主打方向。

代謝藥物因?yàn)榘踩砸蟾?、已有一些?biāo)準(zhǔn)療法，所以現(xiàn)在已經(jīng)不再是制藥工業(yè)的關(guān)注重點(diǎn)，即使心臟病這樣常見大眾病也都是利用精準(zhǔn)療法原則靶向某個(gè)狹小基因變異特定人群。靶向野生基因因?yàn)榇驌裘孢^(guò)大被認(rèn)為窗口有限、這種短路線粒體膜的粗線條策略與現(xiàn)在的大環(huán)境更顯得格格不入。但人體疾病高度復(fù)雜，變異基因藥物的內(nèi)在選擇性在復(fù)雜的同源蛋白、正負(fù)反饋調(diào)控等因素影響下可能很快失去優(yōu)勢(shì)。而野生基因藥物在特定場(chǎng)景下也是可以有足夠治療窗口的。不同策略只是從不同角度控制研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，最后決定藥物價(jià)值的是三期臨床考試結(jié)果。如最近網(wǎng)上大家熱烈爭(zhēng)論的me-better是否有價(jià)值問(wèn)題，誰(shuí)也不會(huì)和你爭(zhēng)me-better產(chǎn)品是否有價(jià)值、答案都在名字里面。但me-better作為一個(gè)策略是否優(yōu)于其它策略是可以討論的。

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