新冠疫情爆發(fā)至今，全球感染人數(shù)累計(jì)超一億人，對(duì)人類活動(dòng)造成了巨大影響?；邶嫶蟮母腥救藬?shù)和不斷變異的病毒，未來新冠病毒將有可能演化成類似流感的長期伴隨人類的流行病。
回顧歷史，真正讓人類免于流感影響的手段是“流感**+口服抗病毒 藥”的“防+治”組合，口服抗流感藥物的出現(xiàn)，讓人們?cè)诟腥玖鞲胁《竞?，只需自行服藥、簡單防護(hù)即可保持基本正常的社會(huì)活動(dòng)。
新冠疫情防治至今，口服抗新冠病毒 藥物是抗疫亟待補(bǔ)齊的一環(huán)。但是小分子口服抗病毒 藥物的研發(fā)難度也更大。目前獲批的抗病毒 藥物，包括多個(gè)中和抗體和瑞德西韋均為注射給藥，還沒有口服小分子新冠抗病毒 藥物獲批。全球有多款小分子抗病毒候選藥物處于臨床研究階段。
1. Molnupiravir
Molnupiravir是一款核苷類似物N4-羥基胞苷（NHC）的前體藥物，由默沙東與Ridgeback Biotherapeutics聯(lián)合開發(fā)。
在3月10日的CROI 2021會(huì)議上，兩家公司報(bào)道了該藥物臨床IIa期試驗(yàn)結(jié)果：202例COVID-19輕癥患者（出現(xiàn)癥狀7天內(nèi)）在服用molnupiravir 5天后，鼻咽拭子中傳染性病毒分離培養(yǎng)的陽性率為0%（0/47），而安慰劑組患者為24%（6/25）。不過II/III期研究數(shù)據(jù)表明，該藥物在預(yù)防死亡或縮短住院患者住院時(shí)間方面沒有任何益處。
因此，默沙東決定全力推進(jìn)800mg劑量molnupiravir在治療輕中度COVID-19患者的研究。默沙東高級(jí)副總裁兼全球臨床開發(fā)負(fù)責(zé)人Roy Baynes博士認(rèn)為，既往研究得到的數(shù)據(jù)確證了劑量與作用機(jī)理的一致性，并為800mg劑量提供了有意義的證據(jù)。
2. AT-527
AT-527是一款病毒RNA聚合酶小分子抑制劑，由羅氏（Roche）和Atea聯(lián)合開發(fā)。它不但可以作為口服療法治療住院COVID-19患者，而且還具有作為暴露后預(yù)防性治療的潛力。
近日，一項(xiàng)隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心的全球性II期試驗(yàn)的中期分析結(jié)果公布，包括70例高風(fēng)險(xiǎn)COVID-19住院患者的數(shù)據(jù)，其中62例患者的數(shù)據(jù)可用于病毒學(xué)分析評(píng)估。病毒學(xué)中期分析結(jié)果表明，AT-527能夠迅速降低病毒載量。在第2天，與安慰劑相比，接受AT-527治療的患者病毒載量較基線水平的下降幅度更大，病毒載量下降的持續(xù)差異維持至第8天。
此外，與對(duì)照組相比，在基線中位病毒載量高于5.26 log10的患者中也觀察到AT-527的強(qiáng)效抗病毒活性。當(dāng)通過RT-qPCR檢測以評(píng)估病毒是否清除時(shí)，試驗(yàn)組中部分患者在第2天（6%的患者）、第8天（7%的患者）、第10天（33%的患者）和第12天（31%的患者）實(shí)現(xiàn)了新冠病毒清除，而對(duì)照組在相同時(shí)間點(diǎn)病毒清除的患者比例為0%。到第14天，試驗(yàn)組約47%的患者顯示病毒清除，對(duì)照組這一數(shù)值為22%。
安全性方面與既往研究一致，AT-527表現(xiàn)出良好的安全性與耐受性，未發(fā)現(xiàn)新的安全性問題或風(fēng)險(xiǎn)。在本次研究中，未發(fā)生藥物治療相關(guān)嚴(yán)重不良事件。
3. 普克魯胺
普克魯胺是一種AR（雄激素受體）拮抗劑。激活的雄激素受體AR可誘導(dǎo)跨膜絲氨酸蛋白酶（TMPRSS2）的表達(dá)，TMPRSS2對(duì)新冠病毒S蛋白和ACE2均有剪切作用，可促進(jìn)病毒刺突蛋白（S蛋白）與ACE的結(jié)合，從而促進(jìn)病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞。因此，抑制雄激素受體有可能抑制病毒感染過程，AR拮抗劑有望成為抗新冠病毒 藥物。
普克魯胺此前已在一項(xiàng)巴西進(jìn)行的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對(duì)照的III期臨床試驗(yàn)中獲得積極結(jié)果。數(shù)據(jù)顯示：普克魯胺將重癥新冠患者死亡發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低了92%，新增呼吸機(jī)使用發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低了92%，住院時(shí)間縮短了9天。這表明普克魯胺對(duì)于重癥新冠患者有一定治療效果，能夠顯著降低患者死亡率，同時(shí)大大減少新增機(jī)械通氣和縮短患者的住院時(shí)間。
隨著COVID-19在全球范圍內(nèi)不斷發(fā)展，除了**和防控措施外，我們需要多管齊下的方案以控制這種疾病?？诜共《警煼o疑提供了一種方便的治療選擇。有望使人們更快地恢復(fù)日常生活，尤其是在不容易獲得**和抗體療法的地區(qū)。
參考來源：
1.https://www.nytimes.com/2021/06/13/opinion/stimulus-unemployment-republicans-poverty.html；
2.Atea’s AT-527, an Oral Antiviral Drug Candidate, Reduces Viral Replication in Hospitalized Patients with COVID-19 in Phase 2 Interim Analysis. Retrieved June 30, 2021，from https://ir.ateapharma.com/news-releases/news-release-details/ateas-527-oral-antiviral-drug-candidate-reduces-viral；
3.Retrieved Apr 25, 2021, from https://mp.weixin.qq.com/s/c1GBlYyr8LVwmJgJgveT8g.
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