近年來，ADC用于腫瘤的靶向治療，受到了制藥界極大的關注；其中以美登素衍生物作為細胞**成分的ADC藥物，更是備受研究者的青睞，且已經取得了一系列的突破性進展。那么，美登素從數(shù)十年研究過程中的不可成藥，到現(xiàn)今ADC三大核心中的合金彈頭，是如何逐漸發(fā)展起來的呢？請看本稿件。
一、ADC的三大組件及作用機制
100多年前，即有研究者提出抗體靶向治療癌癥的“魔術子 彈”的概念，而隨著抗體技術的不斷成熟，近年來全球已掀起了ADC的研發(fā)熱潮。ADC是由“抗體”、“連接子”和“彈頭分子”三個主要組件構成，能夠特異性識別腫瘤抗原，并形成ADC-抗原復合物通過受體介導的胞吞作用進入靶細胞內部，進一步釋放出高活性的彈頭分子，從而完成對腫瘤細胞的選擇性殺傷。
二、彈頭分子如何選擇？
在設計第 一代抗體藥物偶聯(lián)物時，研究者曾嘗試將傳統(tǒng)的化療藥物偶聯(lián)在抗體；但發(fā)現(xiàn)，這類ADC無法達到預期的抗腫瘤活性，甚至低于化療藥物本身的療效；進一步分析發(fā)現(xiàn)，主要原因在于ADC經注射后富集于靶部位的劑量低，且化療藥物本身的活性不夠強，從而療效大大減弱；基于此，開始在植物、海洋生物和微生物等天然來源的化合物中尋找新型高效細胞**化合物，發(fā)現(xiàn)某些化合物在體外對多種腫瘤細胞的抑制活性比傳統(tǒng)化療藥物高100~1000倍，IC50值可以達到pM水平；且這些細胞毒素由于治療安全窗范圍較窄，不能作為藥物單獨使用，故可以考慮用來做ADC的彈頭分子發(fā)揮作用。
綜上，ADC彈頭分子通常具備以下特點：1）作用機制明確；2）細胞毒作用極高（通常是pM級別）；3）可被修飾，可與linker鏈接；4）具備一定的水溶性。
三、為何選擇了美登素？
美登素，為天然生物堿，1972年從卵葉美登木中首先分離得到存在于衛(wèi)茅科美登木屬及其親緣植物中。美登素機制明確，作用于微管及微管蛋白，通過抑制細胞微管的解聚來阻斷細胞有絲分裂過程中紡錘體的形成，具有極強的抑制腫瘤細胞增殖的能力。
美登素是第 一個具有抗腫瘤活性的安莎大環(huán)內酯類抗生素，它對于鼻咽癌腫瘤細胞KB細胞(EC50=8pM)、鼠類淋巴細胞性白血病P-388細胞(EC50=0.6pM)和鼠白血病L1210細胞(EC50=2pM)均具有很強的殺傷活性，且同時具有良好的穩(wěn)定性和溶解性。
由于美登素治療窗窄以及缺乏選擇性帶來的毒副作用，如神經**和胃腸道反應等，使其單用時并不能成為一種真正的腫瘤化療藥物，臨床上已被禁止直接用于人體治療。不過，美登素的高細胞**恰好可滿足ADC對毒素的要求，這使得美登素及其衍生物在ADC的研發(fā)中得到了廣泛應用并獲得成功。
四、修飾后，正式登上臨床舞臺
如上，美登素及其衍生物的結構可知，美登素衍生物主要含有巰基，并通過linker同單克隆抗體進行連接，形成抗體藥物偶聯(lián)物；DM-1和DM-4是目前臨床實際應用中最常用的2個美登素類ADC效應分子，可通過發(fā)酵得來的安絲菌素還原成美登醇，C3位再與連有二硫鍵的酸縮合，最終還原成末端巰基得到。
以美登素類作為彈頭分子的ADC一般采用與抗體賴氨酸殘基偶聯(lián)的方式，DM1型ADC通常使用不可裂解型雙功能連接子SMCC，在細胞內經溶酶體降解為Lys-SMCC-DM1形式。DM4型ADC一般使用可裂解型連接子為SPDB或SPP，在細胞內首先分解為Lys-SPDB/SPP-DM4，再經內源性谷胱甘肽還原，二硫鍵斷裂成SH-DM4，直接發(fā)揮作用或部分甲基化發(fā)揮更強的抗腫瘤作用。
另，美登素衍生物的抗腫瘤活性評價數(shù)據(jù)表明，DM1、DM4相比于美登素細胞活性有所下降，可能是由于巰基在體內易被氧化成帶有電荷的基團而難以進入細胞。另一方面，DM1和DM4在代謝過程中巰基發(fā)生甲基化產生的衍生物和通過自身分子間縮合形成的二聚體，均具有與美登素相當或更高的活性。
五、美登素已上市藥物Kadcyla及其他在研品種
Kadcyla（Trastuzumab Emtansine，T-DM1），即曲妥珠單抗-SMCC-DM1，由羅氏旗下的基因泰克開發(fā)；2013年美國FDA通過優(yōu)先審查程序批準Kadcyla用于治療HER-2陽性的晚期（轉移性）乳腺癌患者；這是第 一個被批準上市的基于美登素衍生物的ADC藥物。
隨后，2014年4月，Trastuzumab Emtansine在日本獲批上市，用于治療HER2陽性的不可手術或復發(fā)性乳腺癌患者；2019年5月，F(xiàn)DA批準Trastuzumab Emtansine用于HER2陽性早期乳腺癌的輔助治療；2019年12月，EMA批準該藥物用于輔助治療HER2陽性早期乳腺癌，接受基于紫杉烷類和HER2靶向治療的新輔助治療后乳腺和/或淋巴結有殘留浸潤性疾病的患者；2020年8月，日本批準用于輔助治療HER2陽性早期乳腺癌的申請。
全球銷售額方面，該產品自2013年上市，于2018年突破10億美元，2020年突破18億美元，預計未來5年的銷售額將在22~30億美元之間。
基于上述美登素為彈頭的Trastuzumab Emtansine的臨床表現(xiàn)和市場表現(xiàn)，現(xiàn)已有多款美登素ADC藥物進入到臨床II/III期，且彈頭仍集中于DM1/DM4；而靶點進一步擴展到FOLR1、CD37、CD56、CD19、CD138、Mesothelin、CA6，等；適應癥也進一步擴展到卵巢癌、子宮內膜癌、肺癌、彌漫性B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、白血病、胰 腺癌，等等。
六、小結
以上，即為美登素從活性過強、安全窗窄、**明顯的不可成藥，到如今以ADC合金彈頭的身份成功被應用到臨床治療的簡要研發(fā)過程。實際上，除美登素外，還有很多強細胞毒物質被用于臨床開發(fā)，如海兔毒素、奧瑞他汀類、卡奇霉素類、倍癌霉素類、喜樹堿類衍生物等等，這些相關的研究都非常值得關注。且隨著近年來越來越多的不可成藥變?yōu)榭赡?，許多研究多年甚至被暫停的領域都有變?yōu)樗{海市場的可能，那么，無論是對于業(yè)內人士還是對于行業(yè)投資者，技術的突破與快速發(fā)展，就需要格外的關注與深入研究。
參考來源：
1.Bioorg. Med. Chem. Lett. 24 (2014) 5357-5363.
2.Acta Pharmaceutica Sinica B 2020;10(9):1589-1600.
3.Drug Discovery Today Volume 26, Number 2 February 2021.
4.Biomedicine & Pharmacotherapy 133 (2021) 110973
5.Pharraac. Ther. Vol. 55, pp. 31-51, 1992.
6.CNKI部分信息.
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