【創(chuàng)新破局】AlaMab張彥豐 | 致力first-in-class抗體藥物開發(fā)，提高罕見病患者藥物可及性

       由中國醫(yī)藥保健品進(jìn)出口商會(huì)與上海博華國際展覽有限公司重磅打造的CPhI“思享會(huì)”——2021新藥研發(fā)與CMC高峰論壇, 將于2021年7月16-17日在上海龍之夢(mèng)大酒店盛大召開，以“激蕩大時(shí)代，揚(yáng)帆新十年”為主題，從源頭創(chuàng)新到CMC研發(fā)及產(chǎn)業(yè)化，揭密新藥研發(fā)先行者們的破局之道。大會(huì)開幕之際，組委會(huì)特別邀請(qǐng)到AlaMab Therapeutics Inc. 共同創(chuàng)始人、總裁張彥豐博士加入CPhI“思享會(huì)”2021 創(chuàng)新破局系列專訪。

       張彥豐博士將在本次會(huì)議專題六：生物大分子藥工藝開發(fā)與分析方法驗(yàn)證論壇上做主旨演講，演講題目：創(chuàng)新生物藥快速開發(fā)中的CMC策略和案例分析。

       張博士畢業(yè)于美國Michigan State University，并且分別在美國Pacific Northwest National Laboratory和University of Texas Health Science Center從事博士后研究。在生物制藥的藥物開發(fā)、生產(chǎn)工藝，以及蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)、功能等領(lǐng)域有10多年的工業(yè)界和學(xué)術(shù)研究經(jīng)驗(yàn)，領(lǐng)導(dǎo)和參與多個(gè)早期和后期生物藥產(chǎn)品的全流程開發(fā)。曾就職于美國上市藥企XBiotech擔(dān)任抗體開發(fā)和生產(chǎn)工藝部門負(fù)責(zé)人、總監(jiān)（Director)，職責(zé)涵蓋生物藥生產(chǎn)工藝開發(fā)和質(zhì)量把控的全過程，并參與多個(gè)抗體篩選發(fā)現(xiàn)等早期開發(fā)工作。2017年聯(lián)合創(chuàng)始美國AlaMab Therapeutic 公司，并擔(dān)任總裁。負(fù)責(zé)公司的整體運(yùn)營、生物藥產(chǎn)品管線的臨床前開發(fā)、并協(xié)調(diào)產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)。帶領(lǐng)公司在神經(jīng)系統(tǒng)和癌癥領(lǐng)域的兩個(gè)first-in-class 抗體藥產(chǎn)品從早期發(fā)現(xiàn)到臨床實(shí)驗(yàn)I/II期的全過程開發(fā)。張博士發(fā)表了近30篇國際期刊文章、專利。是美國華人抗體協(xié)會(huì)首屆副會(huì)長(zhǎng)，早期組織和參與者。

       記者：AlaMab Therapeutics Inc.一直致力于first-in-class抗體藥物的開發(fā)，AlaMab在研新藥ALMB-0166和ALMB-0168獲批臨床是公司重要的里程碑事件。請(qǐng)問是如何篩選出這個(gè)全新靶點(diǎn)的？背后有什么故事？

       張彥豐：AlaMab自成立以來就秉承著以創(chuàng)新為導(dǎo)向的原則來開發(fā)新的或更好的生物藥。我們的針對(duì)創(chuàng)新靶點(diǎn)Connexin半通道的抑制性和激動(dòng)性First in class抗體ALMB-0166和ALMB-0168分別在神經(jīng)系統(tǒng)疾病和癌癥臨床試驗(yàn)I/II期研究階段。后續(xù)還有新的產(chǎn)品在臨床前開發(fā)中。半通道這個(gè)靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)源于我們的另外一位科學(xué)創(chuàng)始人，是美國的大學(xué)教授，在這個(gè)領(lǐng)域深耕了20多年，一直從事半通道的功能與神經(jīng)系統(tǒng)疾病和癌癥之間的關(guān)聯(lián)性研究，發(fā)現(xiàn)特定半通道的打開與關(guān)閉影響著CNS相關(guān)疾病和癌癥的發(fā)生與進(jìn)展，并且這些發(fā)現(xiàn)也得到了美國同領(lǐng)域科研人員的認(rèn)可。ALMB-0166和ALMB-0168是通過我們特有的針對(duì)多跨膜蛋白通道的抗體篩選和藥理藥效研究平臺(tái)得到的兩種功能和針對(duì)的適應(yīng)癥都不同的抗體。在得到一系列優(yōu)異的確鑿數(shù)據(jù)后，我們決定將這兩個(gè)抗體進(jìn)行商業(yè)化開發(fā)。

       記者：ALMB-0166在澳大利亞和中國相繼獲批臨床，有什么成功經(jīng)驗(yàn)可以對(duì)想進(jìn)軍國際市場(chǎng)的中國創(chuàng)新藥企業(yè)分享的？ 

       張彥豐：近年來國內(nèi)生物藥企進(jìn)軍海外市場(chǎng)開展臨床已經(jīng)比較普遍，也是未來發(fā)展的趨勢(shì)。我們作為在臨床階段的創(chuàng)新生物藥企業(yè)，有很多方面也在向國內(nèi)成熟的藥企學(xué)習(xí)。拓展海外個(gè)人認(rèn)為一是要足夠了解海外市場(chǎng)，做到目的明確，熟悉在研藥物在海外的地位，市場(chǎng)份額，和競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)等。二是要熟悉當(dāng)?shù)氐乃幤飞陥?bào)法規(guī)和政策，以明確藥品申報(bào)和上市路徑，以及對(duì)產(chǎn)品和臨床試驗(yàn)的質(zhì)量要求等。三是吸納對(duì)當(dāng)?shù)赜谐晒?jīng)驗(yàn)的專家人才開展執(zhí)行。

       記者：從DNA到IND，要想順利完成臨床注冊(cè)申報(bào)，創(chuàng)新生物藥在CMC研究方面該如何考量全局、制定策略？

       張彥豐：CMC是生物藥開發(fā)中最重要的環(huán)節(jié)之一，具體體現(xiàn)在技術(shù)要求高，工作量大，耗時(shí)長(zhǎng)，資金需求量大，質(zhì)量要求嚴(yán)格等。CMC也是在一定程度上決定產(chǎn)品成敗的關(guān)鍵之一：在整個(gè)臨床試驗(yàn)過程中藥品質(zhì)量決定了臨床試驗(yàn)是否能夠真實(shí)反映藥物的**和有效性; 在藥物開發(fā)后期CMC質(zhì)量決定著藥物能否如期上市；在藥物的開發(fā)早期則決定了藥物能否快速進(jìn)入臨床試驗(yàn)。AlaMab的兩個(gè)抗體藥在公司成立兩年左右的時(shí)間能夠順利申報(bào)臨床，和CMC方面的策略和把控是分不開的。個(gè)人認(rèn)為無論是創(chuàng)新藥還是生物類似藥的研發(fā)，在CMC方面有幾個(gè)大的方面需要注意。1. 對(duì)于創(chuàng)新型公司，在早期根據(jù)藥物開發(fā)對(duì)速度和成本等的需要來決定是自建生產(chǎn)能力還是與優(yōu)秀的CDMO合作。2. 對(duì)于計(jì)劃多國家多地域申報(bào)的藥物，應(yīng)提前掌握各國家監(jiān)管機(jī)構(gòu)的法規(guī)，熟悉其中的異同，并執(zhí)行到具體的CMC策略中。 3. CMC執(zhí)行過程中應(yīng)保持與各部門的緊密協(xié)調(diào)，確保開發(fā)過程中每一環(huán)節(jié)的無縫銜接。特別是臨床前藥物發(fā)現(xiàn)的信息和臨床樣品的需求信息有助于CMC的順利開發(fā)。

       還有一個(gè)很重要，但是經(jīng)常容易被忽略的方面就是CMC開發(fā)時(shí)要盡量把可開發(fā)性實(shí)驗(yàn)前置。在抗體發(fā)現(xiàn)期間選確認(rèn)的lead時(shí)就同步進(jìn)行可開發(fā)性實(shí)驗(yàn)的關(guān)鍵研究，以便選取最好的分子給到CMC。就像選到最好的種子它會(huì)自然的茁壯成長(zhǎng)，后面只需簡(jiǎn)單的剪枝維護(hù)，不好的種子后續(xù)需要大量的維護(hù)，工藝優(yōu)化，也未必能長(zhǎng)成參天大樹。這一點(diǎn)對(duì)于近年來研發(fā)比較火熱的雙特異性，多功能抗體，ADC甚至重組蛋白因子等CMC方面挑戰(zhàn)比較大的分子更為重要。

       記者：AlaMab在罕見病藥物領(lǐng)域還有哪些研發(fā)布局？最新進(jìn)展如何？

       張彥豐：和大多數(shù)制藥企業(yè)的目標(biāo)一樣，AlaMab的定位和愿景也是追求解決患者的未滿足臨床醫(yī)學(xué)需求。罕見病多為患者人數(shù)相對(duì)較少，但缺乏明確有效治療藥物的疾病。全球有大約上萬種罕見疾病，但有有效治療手段的不足5%。可以說患者未滿足的臨床需求是巨大的，而且市場(chǎng)潛力也非常大。美國針對(duì)這一需求有明確的孤兒藥和兒童罕見病等政策，提供了一定程度上的市場(chǎng)獨(dú)占，研發(fā)費(fèi)用抵稅，定價(jià)自由度，快速審批通道等規(guī)定，保證藥企的產(chǎn)品利潤(rùn)和權(quán)益，促進(jìn)罕見病藥物的研發(fā)。中國近幾年也在推出相似的政策，而且我相信在未來一段時(shí)間內(nèi)會(huì)越來越完善。AlaMab目前在研的罕見疾病有急性脊髓損傷和骨癌，都獲得了FDA的孤兒藥資格。以我們ALMB-0166治療的急性脊髓損傷為例，全球每年約有幾十萬的患者，但沒有任何明確有效的藥物，最多是以療養(yǎng)為主，就屬于這種既是臨床急需，又市場(chǎng)潛力巨大的大孤兒藥品種。同時(shí)ALMB-0166我們也在同步開發(fā)患者眾多但缺乏有效藥物的其他幾個(gè)CNS疾病適應(yīng)癥。AlaMab的藥物開發(fā)整體策略是以罕見病孤兒藥為首推方向，盡可能快的讓患者受益，同時(shí)同步進(jìn)行適應(yīng)癥的拓展。目前除了兩個(gè)已在臨床實(shí)驗(yàn)階段的ALMB-0166和ALMB-0168外，我們還有后續(xù)的針對(duì)新靶點(diǎn)的新產(chǎn)品，也有針對(duì)治療其他罕見病的潛力。目前在臨床前早期開發(fā)階段，后續(xù)將會(huì)和大家分享。

       記者：您認(rèn)為中國抗體創(chuàng)新藥要走向世界，決勝的關(guān)鍵點(diǎn)是什么？有哪些資源需要充分利用？

       張彥豐：創(chuàng)新是中國生物藥走向世界趕超歐美的關(guān)鍵點(diǎn)之一。歐美制藥企業(yè)多以新靶點(diǎn)新機(jī)制和真正意義的新技術(shù)創(chuàng)新為主，探索針對(duì)不同疾病的新的或更好的藥物療法，推動(dòng)制藥行業(yè)不斷向前發(fā)展。中國生物藥行業(yè)正經(jīng)歷著從最初的Biosimilar，到現(xiàn)在的Fast follow和Me better, 和即將到來的First in class。以前的微創(chuàng)新被即將到來的源頭創(chuàng)新所取代并成為趨勢(shì)，而First in class則將成為趨勢(shì)的前沿。中國生物藥近年來的蓬勃發(fā)展得益于幾個(gè)重要的因素：監(jiān)管政策，人才，和資本。這些也是中國創(chuàng)新生物藥發(fā)展的重要資源。近些年生物藥的快速發(fā)展吸引了大量海外人才的回歸和本土人才的崛起。藥監(jiān)局也在近期剛剛發(fā)布了旨在避免重復(fù)開發(fā)，鼓勵(lì)真正創(chuàng)新的意見政策稿。資本在這些年來對(duì)生物藥行業(yè)的發(fā)展起了很大的推動(dòng)作用，我相信在不久的未來還是會(huì)順應(yīng)趨勢(shì)，對(duì)于First in class和新技術(shù)等源頭創(chuàng)新繼續(xù)勇敢支持的。

關(guān)于思享會(huì)

       時(shí)      間 | 2021年7月16-17日

       地      點(diǎn) | 上海龍之夢(mèng)大酒店

       主辦單位 | 中國醫(yī)藥保健品進(jìn)出口商會(huì)、上海博華國際展覽有限公司

       協(xié)辦單位 | 上海市生物醫(yī)藥行業(yè)協(xié)會(huì)、南京醫(yī)藥行業(yè)協(xié)會(huì)、江蘇省醫(yī)藥包裝藥用輔料協(xié)會(huì)、浙江省醫(yī)藥包裝藥用輔料協(xié)會(huì)、美中醫(yī)藥開發(fā)協(xié)會(huì)（SAPA）、百華協(xié)會(huì)（BayHelix）、世易科技(eChinaChem)、上海張江生物醫(yī)藥基地開發(fā)有限公司、武漢東湖國家自主創(chuàng)新示范區(qū)生物醫(yī)藥行業(yè)協(xié)會(huì)、沈陽藥科大學(xué)亦弘商學(xué)院

       戰(zhàn)略支持單位 | 維亞生物、藥石科技、本草資本、華志電子、海金格醫(yī)藥、生物藥CMC

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