近日，國外生物制藥網(wǎng)站BioPharma Dive發(fā)布了鐮狀細(xì)胞病（SCD）基因治療的現(xiàn)狀分析，包括該領(lǐng)域的最新進(jìn)展。文章指出，SCD是世界上最常見的遺傳性血液病之一，盡管這在治療藥物的數(shù)量上并沒有體現(xiàn)出來。2017年至2019年期間有3種新藥上市，但在這些新藥上市之前，距離美國FDA最后一次批準(zhǔn)SCD藥物已經(jīng)過去了近20年。
現(xiàn)在，一些公司不僅希望治療這種疾病，而且希望能夠治愈它。這些公司總體上的目標(biāo)是通過采用尖端的基因編輯技術(shù)來修復(fù)導(dǎo)致鐮狀細(xì)胞的突變。其中一種療法已經(jīng)進(jìn)入人體試驗(yàn)的最后階段，預(yù)計將于明年底或2023年初提交上市申請。
由于SCD患者的平均預(yù)期壽命估計在45-55歲之間，一次性、潛在治愈性療法將是非常重要的。這種疾病還會導(dǎo)致中風(fēng)，以及器官損傷和嚴(yán)重疼痛（血管閉塞危象）。由藍(lán)鳥生物、CRISPR Therapeutics、Vertex Pharmaceuticals開發(fā)的基因療法已顯示出有希望的跡象，盡管還需要進(jìn)一步的測試來更好地了解它們是否有局限性，或者效果是否會隨著時間的推移而消失，但基本上可以消除血管閉塞危象。
不過，這樣的治療方法也引發(fā)了一些棘手的問題。以基因?yàn)榛A(chǔ)的治療非常昂貴，而且制造起來相當(dāng)困難，鑒于許多SCD患者生活在低收入國家，這將是SCD基因治療面臨的一個主要問題。諾華等制藥商表示正在調(diào)整工作以解決其中一些問題，但目前尚不清楚這些公司能在多大程度上解決長期存在的獲取和公平問題。
SCD如何治療？
鐮狀細(xì)胞是由產(chǎn)生血紅蛋白的基因突變引起的，血紅蛋白是紅細(xì)胞上負(fù)責(zé)攜帶氧氣的蛋白質(zhì)。因此，SCD患者的病癥因其基因構(gòu)成而異。那些攜帶2個拷貝突變基因的患者會有更嚴(yán)重的癥狀，比如貧血。貧血的發(fā)生是因?yàn)榛疾〉募t細(xì)胞比健康的紅細(xì)胞死亡得更快。
鐮狀細(xì)胞僵硬、變形性差、有粘性、扭曲變形，聚集在一起會有導(dǎo)致中風(fēng)的風(fēng)險。更嚴(yán)重的患者中還需要進(jìn)行輸血。目前也有一些藥物可用于治療該病的并發(fā)癥，特別是當(dāng)鐮狀細(xì)胞阻塞血管時發(fā)生的疼痛。
美國FDA在20世紀(jì)90年代末批準(zhǔn)了一款名為羥基脲的藥物，用于治療經(jīng)歷這些血管閉塞危象的SCD成人患者，之后在2017年批準(zhǔn)了另一款口服粉末。在2019年，F(xiàn)DA又批準(zhǔn)了2種藥物上市：諾華Adakveo（降低血管閉塞危象發(fā)生頻率）和GBT公司Oxbryta（抑制紅細(xì)胞鐮狀化和破裂），2款藥物每月定價在7000-10400美元之間。
此外，骨髓移植有望治愈鐮狀細(xì)胞，但是該方法可能會導(dǎo)致危及生命的副作用，甚至死亡。
如何使用基因治療？
與其他疾病一樣，針對SCD的基因療法正被定位為持久的、潛在治愈的治療方法。如果目前已顯示出希望的基因療法隨著時間的推移繼續(xù)被證明是有效的，它們可能會消除鐮狀細(xì)胞的長期癥狀，讓患者擺脫輸血。減少或消除輸血需求既可以降低護(hù)理成本，又可以避免血液中相關(guān)的鐵積聚，而后者可能需要單獨(dú)進(jìn)行治療。
基因治療也可能預(yù)防血管閉塞危象，這是SCD患者住院的主要原因，有時需要使用諸如阿 片類藥物這樣的強(qiáng)力止痛藥。
目前，一部分SCD基因治療臨床研究正在招募兒童受試者。如果有相關(guān)療法上市，考慮到風(fēng)險和不確定性，年齡較大的兒童或成人可能成為第 一批治療者。
哪些公司正在研究基因療法？
一些公司已經(jīng)將SCD基因療法推進(jìn)至臨床試驗(yàn)，其中大多數(shù)仍處于早期階段。進(jìn)展最快的是藍(lán)鳥生物的LentiGlobin，該基因療法旨在提供改良版本的血紅蛋白編碼基因。
為了制造LentiGlobin，首先需要提取患者的造血干細(xì)胞，利用慢病毒載體將表達(dá)正常血紅蛋白β亞基的基因（βA-T87Q-珠蛋白基因）在體外導(dǎo)入到造血干細(xì)胞中，然后再將這些細(xì)胞回輸至患者體內(nèi)。
這與其他幾個主要開發(fā)商所采用的基因編輯方法不同。至少有2組合作伙伴——CRISPR和Vertex，以及諾華和Intellia Therapeutics——正在使用獲得諾貝爾獎的CRISPR-cas9技術(shù)讓造血干細(xì)胞產(chǎn)生高水平的胎兒血紅蛋白（HbF）。胎兒血紅蛋白是一種重要的蛋白質(zhì)，但在出生大約6個月后就停止產(chǎn)生。從理論上講，采用基因編輯技術(shù)使產(chǎn)生這種蛋白質(zhì)的開關(guān)持續(xù)開啟有助于解決與SCD有關(guān)的主要問題。
基因療法已顯示出治療SCD的前景。對LentiGlobin開展的一項(xiàng)小型研究發(fā)現(xiàn)，接受治療后，患者血紅蛋白水平接近正常水平，幾乎沒有患者出現(xiàn)血管閉塞危象或急性胸部綜合征，這是SCD的另一個癥狀。
CRISPR和Vertex上個月也對它們的項(xiàng)目進(jìn)行了類似的積極更新。這2家公司表示，接受其療法CTX001治療的一小組SCD患者在治療后未出現(xiàn)血管閉塞危象。數(shù)據(jù)還表明，CTX001可以產(chǎn)生持久的效果。
然而，這些突破也伴隨著挫折。藍(lán)鳥LentiGlobin項(xiàng)目由于生產(chǎn)和安全問題多次遭到延遲。今年2月，該公司停止了2項(xiàng)鐮狀細(xì)胞研究，原因是一名試驗(yàn)患者發(fā)生了急性髓性白血?。ˋML），另一名患者似乎發(fā)生了骨髓增生異常綜合癥（MDS）。此后，藍(lán)鳥生物進(jìn)行了一項(xiàng)調(diào)查，并確定LentiGlobin“極不可能”與這些癌癥病例有關(guān)。
今年4月，藍(lán)鳥生物對疑似MDS病例的診斷進(jìn)行了更新，稱經(jīng)過額外的檢驗(yàn)，這例患者不是MDS病例，而是輸血依賴性貧血。該公司已向監(jiān)管機(jī)構(gòu)和研究人員通報了這一最新情況。
下一步是什么？
6月份，藍(lán)鳥生物獲準(zhǔn)恢復(fù)SCD研究。在研究暫停之前，該公司曾表示計劃在2022年底提交上市申請，不過現(xiàn)在可能會推遲。
投行瑞杰金融集團(tuán)（Raymond James）的一項(xiàng)分析顯示，堅持這一時間表將使藍(lán)鳥生物遠(yuǎn)遠(yuǎn)領(lǐng) 先于其他競爭療法。其次是CRISPR和Vertex的項(xiàng)目，分析師認(rèn)為，該項(xiàng)目可能在兩三年內(nèi)提交審批。然而，測試緩慢起步之后現(xiàn)在正在快速推進(jìn)。此外，來自Aruvant Sciences和賽諾菲/Sangamo Therapeutics的基因療法有望在三到五年內(nèi)提交申請。
與此同時，還有許多不確定因素需要應(yīng)對。研究人員仍在試圖了解基因醫(yī)學(xué)是否能對所有SCD患者起作用，或者是否能發(fā)揮其終身治療SCD的潛力。
即使這些基因療法進(jìn)入市場，也可能面臨挑戰(zhàn)。例如，目前正在開發(fā)的基因療法，需要使用有**的預(yù)處理方案對患者進(jìn)行處理，這可能會限制誰能夠或誰愿意接受這類療法。
參考來源：Gene therapy for sickle cell disease: progress and competition
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