2020年的諾貝爾化學獎頒給了兩位女性科學家Emmanuelle Charpentier和Jennifer A. Doudna。讓她們獲獎的正是被稱為“基因魔剪”的CRISPR/Cas9基因編輯技術。
一經(jīng)問世，在相關醫(yī)藥研究中科學家們就開始嘗試應用CRISPR技術。6月26日，Intellia Therapeutics（以下簡稱Intellia）與Regeneron共同宣布體內(nèi)CRISPR/Cas9基因編輯藥物NTLA-2001臨床I期試驗取得積極結(jié)果。
NTLA-2001是Intellia第 一款通過靜脈注射給藥的體內(nèi)基因編輯的藥物管線，用于治療轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性（Transthyretin amyloidosis，ATTRv）。該項研究的數(shù)據(jù)結(jié)果同時發(fā)表在The New England Journal of Medicine上。
NTLA-2001是一款在體內(nèi)進行基因編輯的創(chuàng)新療法，它通過脂質(zhì)納米顆粒（LNP），包裝靶向TTR基因的CRISPR基因編輯系統(tǒng)。ATTR患者由于TTR基因發(fā)生特定突變，導致肝 臟產(chǎn)生錯誤折疊的轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白。NTLA-2001通過非病毒LNP遞送，可以在肝 臟特異性敲除TTR基因，從而降低錯誤折疊的TTR蛋白的表達。
本次公布的試驗數(shù)據(jù)共涉及6名患者，3名位于低劑量組（0.1 mg/kg），3名位于高劑量組（0.3 mg/kg）。所有患者在給藥后的第28天將被檢測體內(nèi)血清中突變型TTR蛋白含量。
結(jié)果顯示，NTLA-2001表現(xiàn)為劑量依賴型，靜脈給藥28天后低劑量組TTR表達水平平均降低52%，高劑量組TTR表達水平平均降低87%。其中一名患者TTR水平下降96%。
另外，給藥28天后，并沒有出現(xiàn)嚴重不良事件，且沒有NTLA-2001劑量相關的脫靶事件發(fā)生。
遺傳性ATTR淀粉樣變性（hATTR）是一種罕見的進展性、系統(tǒng)性、致死性遺傳性神經(jīng)疾病，是由于TTR淀粉樣蛋白異常形成和聚集并沉積在全身多個器官和組織，包括周圍神經(jīng)、心臟、腸道、眼睛、腎 臟、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、甲狀腺和骨髓而導致的。
目前，治療hATTR患者的標準療法主要有2種，能夠?qū)TR蛋白水平降低80%，同時，患者需要長期接受治療。其中，Alnylam的RNAi藥物Onpattro每三周注射一次；Ionis的ASO藥物Tegsedi每周注射一次。
而NTLA-2001有望實現(xiàn)“一次給藥、長期治愈”的目標，成為hATTR的最 佳療法。同時，也有可能成為首 個基于CRISPR的基因編輯療法。
得益于NTLA-2001的成功，基因編輯類股當日普漲。Intellia股票暴漲50%，NTLA趁熱打鐵募資4億美元。
Beam Therapeutics——股票當日上漲16%
Beam基于單堿基編輯技術，通過重寫基因組中的單個堿基，在目標DNA序列上產(chǎn)生精確的可預測和有效的基因修飾。目前，堿基編輯器可以提供多種基因編輯效果，從而進行治療性基因干預，包括：糾正引起疾病的點突變（Gene Correction），修改基因以產(chǎn)生保護性突變（Gene Modification），激活基因表達（Gene Activation），沉默基因表達（Gene Silencing），多重編輯（Multiplex Editing）。
Beam的研發(fā)管線按照遞送技術，可分為電穿孔、非病毒載體、病毒載體三類。其中，電穿孔技術用于血液疾病的腫瘤治療，基于電穿孔技術治療鐮狀細胞病和β-地中海貧血的進展最快，已進行臨床試驗申報。
非病毒載體技術主要用于治療肝 臟疾病，包括α-1抗胰蛋白酶缺乏癥、糖原貯積癥1a型等。
病毒載體技術主要用在眼科疾病的治療，包括Stargardt?。ㄒ步醒鄣S色斑點癥，多為常染色體隱性遺傳病，常見于近親結(jié)婚的后代）等。
得益于NTLA-2001的成功，Beam股票當日大漲16%。
CRISPR Therapeutics——當日上漲7%
CRISPR Therapeutics正在開發(fā)多元化體內(nèi)外CRISPR療法。該公司目前有四種候選藥物:CTX001、CTX110、CTX120和CTX130。
其中CTX001臨床進展最快，它通過切割一種抑制胎兒血紅蛋白（HbF）產(chǎn)生的BCL11A基因起作用。在體外，CTX001通過電穿孔引入患者自體造血干細胞，然后將其回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，可以產(chǎn)生含有高水平HbF的紅細胞，用于治療血液中氧運輸受損的遺傳疾病，例如β-地中海貧血和鐮狀細胞病。
在治療重度鐮狀細胞病（SCD）患者的I/II期臨床試驗中，接受單劑量輸注CTX001的重度SCD患者，快速實現(xiàn)了強勁、持久、泛細胞HbF高水平表達，同時減少了痛苦和使人衰弱的鐮狀危象。
得益于NTLA-2001的成功，CRISPR Therapeutics股票當日大漲7%。
Editas Medicine——6%
Editas Medicine的核心產(chǎn)品為AGN-151587（EDIT-101），是一款基于CRISPR技術的基因編輯療法，它將編碼Cas9的基因和兩個指導RNA（gRNA ）裝載進AAV5病毒載體。目前正在進行AGN-151587臨床試驗，通過將CRISPR基因編輯系統(tǒng)直接遞送到眼睛，以刪除引起遺傳性失明的基因突變，治療先天性黑蒙癥（LCA）10型。
先天性黑朦癥是一類遺傳性視網(wǎng)膜退化疾病，至少在18個基因上的基因突變可以導致這種疾病。它是遺傳性兒童失明最常見的原因。Editas Medicine產(chǎn)品管線多集中在眼部罕見病的治療。
得益于NTLA-2001的成功，Editas股票當日大漲6%。
近年來，以CRISPR/Cas9為代表的基因編輯技術為生命醫(yī)學帶來革命性變化，人們對基因編輯、基因治療等新技術寄予厚望，期待在臨床治療方面大放異彩、攻克頑疾難癥。此外，中國在精準醫(yī)療領域政策發(fā)布也非常密集，對基因編輯等技術給予大量支持。比如將精準醫(yī)療上升為國家戰(zhàn)略，計劃在2030年投入600億元。2017 年 4 月印發(fā)《“十三五”生物技術創(chuàng)新專項規(guī)劃》，點明發(fā)展“新一代基因操作技術”。
作為一種新的醫(yī)學領域，基因編輯療法正在深刻地改變著制藥業(yè)的面貌，但還并未發(fā)展成熟，對此人類還需要進行更長時間的探索和發(fā)現(xiàn)，比如脫靶效應，以及人體應用的倫理和安全性問題等。
當然還有監(jiān)管、審批、定價、支付等也是基因治療商業(yè)化過程中必然遇到的問題，還需各方長時間的探索和發(fā)現(xiàn)。相信未來隨著研究深入和技術進步，監(jiān)管政策和支付體系日漸完善，基因治療將大放異彩。
參考：
1. Intellia and Regeneron Announce Landmark Clinical Data Showing Deep Reduction in Disease-Causing Protein After Single Infusion of NTLA-2001, an Investigational CRISPR Therapy for Transthyretin (ATTR) Amyloidosis. Retrieved June 26, 2021, from https://ir.intelliatx.com/news-releases/news-release-details/intellia-and-regeneron-announce-landmark-clinical-data-showing；
2. Creating transformative gene-based medicines for serious diseases；
3. 各公司官網(wǎng)。
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