CD19靶點悄然集齊了ADC、單抗、雙抗、CAR-T四大高手、五種招數(shù)同臺打擂

       這兩天復(fù)星凱特的CAR-T產(chǎn)品阿基侖賽批準(zhǔn)上市，引起了大家的熱議。至于定價也是各種猜測，不靠譜的吃瓜群眾大致猜測年費用為三線城市一套普通住宅房的價格。

       后知后覺看了下，CD19的競爭格局：CAR-T占據(jù)絕 對地位；雙抗比想象要少一些。

       目前CD19靶點已經(jīng)有幾個產(chǎn)品上市：國內(nèi)目前是復(fù)星凱特已上市，藥明巨諾報上市。上市產(chǎn)品中已經(jīng)悄然集齊了ADC/單抗、雙抗和CAR-T產(chǎn)品。其中CAR-T除了傳統(tǒng)的類型，還有一個Lisocabtagene maraleucel CART增加了EGFR安全開關(guān)，以備出現(xiàn)風(fēng)險時，可以用西妥昔單抗來干掉不聽話的CAR-T細(xì)胞。

       對以上產(chǎn)品四種技術(shù)，五個類別產(chǎn)品分別介紹如下：盡管賽道擁擠，但是不同藥物之間如果可以序貫用藥，也會為病人帶來更多的福音。其中ADC藥物L(fēng)oncastuximabtesirine已經(jīng)在臨床中證實可以在CAR-T治療中出現(xiàn)進展的患者再次獲益。

       1、Afasitamab（單抗）

       Tafasitamab于2020年7月31日獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)上市，由MORPHOSYS US INC研發(fā)與上市，商品名為MONJUVI®。

       Tafasitamab最初由Xencor公司利用XmAb®技術(shù)開發(fā)，2010年MorphoSys公司獲得了該藥物在B細(xì)胞性惡性腫瘤方面的共同研發(fā)授權(quán)。主要依靠ADCC和ADCP作用對腫瘤細(xì)胞進行殺傷。

       臨床研究結(jié)果：

       L-MIND：是一項單臂、開放標(biāo)簽II期研究，評估了Tafasitamab聯(lián)合來那度胺治療既往已接受至少一種但不超過3種療法（包括一種抗CD20靶向療法，如利妥昔單抗）、沒有資格接受大劑量化療（HDC）和隨后的自體干細(xì)胞移植（ASCT）的R/R DLBCL患者。

       2019年5月，L-MIND研究達到了主要終點：Tafasitamab+來那度胺治療的總緩解率（ORR）為60%、完全緩解率（CR）為43%；中位隨訪17.3個月時，中位無進展生存期（PFS）為12.1個月；緩解具有持久性，中位緩解持續(xù)時間（DOR）為21.7個月。中位隨訪19.6個月時，中位總生存期（OS）尚未達到（95%CI:18.3個月-NR），12個月生存率為73.3%。

       2、Lisocabtagenemaraleucel(JCAR-017)

       JCAR-017于2021年2月6日獲得美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)上市，2021年3月25日獲得日本厚生勞動?。∕HLW）批準(zhǔn)上市，用于治療復(fù)發(fā)/難治性大B細(xì)胞淋巴瘤和濾泡性淋巴瘤。

       JCAR-017是一種抑制性的嵌合抗原受體（iCAR）T細(xì)胞療法，通過基因改造使CD4和CD8陽性T細(xì)胞（1:1）識別B細(xì)胞表面CD19抗原，同時表達截短的表皮生長因子受體（EGFRt），以便利用臨床抗EGFR單克隆抗體（如西妥昔單抗）檢測、選擇或根除CAR陽性T細(xì)胞。該療法還處于治療非霍奇金淋巴瘤的臨床三期試驗階段， 治療白血病的臨床二期實驗階段，以及治療前體B細(xì)胞淋巴母細(xì)胞白血病淋巴瘤的臨床一/二期研究。

       JCAR-017最初由Juno Therapeutics（由弗萊德哈欽森癌癥研究中心，斯隆-凱特琳癌癥中心和西雅圖兒研所共同創(chuàng)辦）開發(fā)的，2016年，新基公司（Celgene）獲得了該藥物的全球（北美和中國除外）研發(fā)和商業(yè)化授權(quán)。

       臨床試驗：

       在192例可評估療效的患者中，根據(jù)獨立審查委員會（IRC）評估的總體緩解率（ORR）為73％（95％CI：67-80），完全緩解（CR）率為54％（95％CI：47-61）。至第 一次緩解的中位時間為1個月。在104例達到CR的患者中，有65％的患者緩解持續(xù)了至少6個月，62％的患者緩解持續(xù)了至少9個月。CR患者的估計中位緩解持續(xù)時間（DOR）未達到（95％CI：16.7-NR），部分緩解（PR）患者的估計中位DOR為1.4個月（95％CI：1.1-2.2）。

       46％（≥3級，4％）的患者發(fā)生細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS），35％（≥3級，12％）的患者發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)**。3例患者發(fā)生了致命的神經(jīng)**。其他≥3級的不良反應(yīng)包括感染（19％）和長時間的血細(xì)胞減少（31％）。

       推薦的治療方案是用氟達拉濱和環(huán)磷酰胺進行淋巴細(xì)胞清除后，單劑靜脈輸注50-110x10 6 CAR-T細(xì)胞。Lisocabtagenemaraleucel不適用于原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤患者的治療。

       參考來源：https://www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/fda-approves-lisocabtagene-maraleucel-relapsed-or-refractory-large-b-cell-lymphoma.

       3、Loncastuximabtesirine（ADC）

       Loncastuximabtesirine是一種抗體偶聯(lián)藥物，由3部分組成：1）靶向CD19的嵌合型IgG1 kappa單抗loncastuximab；2）有效載荷分子為吡咯開苯并吖庚三烯（PBD）二聚體毒素SCX；3）含有8個PEG分子作為隔離區(qū)的可裂解型馬來酰亞胺Linker，以纈氨酸-丙氨酸二肽作為組織蛋白酶B的裂解位點。SCX通過Linker偶聯(lián)到抗體的半胱氨酰，藥物抗體比率ADR平均為2。2021年4月23日獲得FDA批準(zhǔn)，用于治療彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，該藥還處于治療非霍奇金淋巴瘤、套細(xì)胞淋巴瘤和濾泡性淋巴瘤的臨床一期試驗階段。

       該藥物最初由ADC Therapeutics公司開發(fā)的，2013年，MedImmune公司獲得了Loncastuximab tesirine的合作研發(fā)授權(quán)。2017年6月，F(xiàn)DA授予Loncastuximab tesirine治療彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤和套細(xì)胞淋巴瘤孤兒藥資格。

       臨床試驗：

       “在關(guān)鍵性LOTIS-2研究中，單藥Zynlonta治療在幾種疾病亞型中表現(xiàn)出顯著的臨床療效。值得注意的是，試驗受試者中包括了那些移植合格和不合格患者以及既往接受干細(xì)胞移植或嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）治療的患者。”

       Loncastuximabtesirine療法的客觀緩解率（ORR）為48.3%，其中完全緩解率為24.1%。70例達到緩解的患者的中位緩解持續(xù)時間為10.3個月，中位顯效時間為1.3個月。在高風(fēng)險組中觀察到持久緩解，其中包括6例（46.2%）接受CAR-T治療后出現(xiàn)疾病進展的患者（n=13）、5例（33.3%）雙擊/三擊淋巴瘤患者（n=15）以及13例（44.8%）DLBCL轉(zhuǎn)化患者（n=29）。

       參考資料：https://www.cancernetwork.com/view/fda-approves-loncastuximab-tesirine-in-patients-with-r-r-dlbcl

       4、Axicabtagene ciloleucel（CAR-T）

       KitePharma開發(fā)的Axicabtagene ciloleucel已于2017年10月18日獲得美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)上市，于2018年8月23日獲歐洲藥物管理局（EMA）批準(zhǔn)上市，商品名為Yescarta®。該療法最初由Cabaret Biotech開發(fā)，2013年Kite Pharma獲得了Axicabtageneciloleucel的獨家授權(quán)。

       Axicabtageneciloleucel是一種嵌合抗原受體（CAR）T細(xì)胞療法，靶向于惡性B細(xì)胞表面CD19抗原，用于既往接受二線或多線系統(tǒng)治療的復(fù)發(fā)性或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤（LBCL）成人患者的治療，包括彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）、原發(fā)縱膈大B細(xì)胞淋巴瘤（PMBCL）、高級別B細(xì)胞淋巴瘤（HGBL），以及源于濾泡性淋巴瘤（FL）的DLBCL（即轉(zhuǎn)化型FL，TFL）。

       推薦劑量為2 × 106 CAR+ T細(xì)胞/kg，最高可達2 × 108 CAR+ T細(xì)胞/kg，靜脈滴注給藥。

       2014年， Axicabtagene ciloleucel被美國FDA和歐盟EMA認(rèn)證為治療彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的孤兒藥。2015年，該療法被美國FDA認(rèn)證為治療難治型彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤、原發(fā)性縱隔B細(xì)胞淋巴瘤和轉(zhuǎn)化濾泡性淋巴瘤的突破性療法。此外， Axicabtagene ciloleucel也獲得了EMA（2015年）和FDA（2016年）授予的治療套細(xì)胞淋巴瘤、原發(fā)性縱隔B細(xì)胞淋巴瘤、急性淋巴細(xì)胞白血病、慢性淋巴細(xì)胞白血病和濾泡性淋巴瘤的孤兒藥稱號。

       臨床結(jié)果：

       復(fù)發(fā)性或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤：Yescarta®的獲批基于一項單臂、公開標(biāo)簽、多中心的臨床試驗。接受Yescarta治療的患者客觀緩解率（ORR）為72%（完全緩解率為51%，部分緩解率為21%）。緩解持續(xù)時間中位數(shù)為9.2個月1。

       參考資料： FDA database. https://www.fda.gov/media/108377/download(accessedAug 2019)

       5、Blinatumomab

       由安進（Amgen）研發(fā)，于2014年12月3日獲得美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)，2015年11月23日獲得歐洲藥物管理局（EMA）批準(zhǔn)上市，于2018年9月21日獲日本醫(yī)藥品醫(yī)療器械綜合機構(gòu)（PMDA）批準(zhǔn)上市，商品名為Blincyto®。

       Blinatumomab是一種雙特異性scFv抗體，靶向于CD19和T細(xì)胞CD3，在CD3+T細(xì)胞和CD19+的B系淋巴細(xì)胞間形成突觸，誘導(dǎo)CD19+細(xì)胞定向裂解。該藥批準(zhǔn)的適應(yīng)癥為費城染色體陰性的復(fù)發(fā)難治的B細(xì)胞起源的急性淋巴性白血病（ALL）。

       Blincyto®是一種靜脈滴注用凍干粉， 每瓶含35 μg Blinatumomab。推薦劑量為第 一療程的第 1-7天每日9 μg，第8-28天每日靜脈滴注28 μg，第二療程第1-28天每日靜脈滴注28 μg。

       臨床結(jié)果：

       Blincyto®的安全性及有效性是在一項開放標(biāo)簽、多中心、單臂研究中進行評估的，該研究納入了185名費城染色體陰性復(fù)發(fā)或難治性前體B-cell ALL患者。所有患者均以靜脈輸注Blincyto®治療，在第 一個療程中， 第 一周以9 mcg/天為起始劑量，在之后的3周中，保持28 mcg/天的劑量，而在接下來的第2個及以后的療程中，始終以28 mcg/天為目標(biāo)劑量。在全部的185名接受治療的患者中，他們至少接受了一次Blincyto®的輸注；平均療程為兩個個(范圍：1-5)。試驗的主要終點為在使用Blincyto®治療兩個療程內(nèi)疾病完全緩解伴部分血液學(xué)恢復(fù)(CR/CRh*)率。結(jié)果顯示，在185名可評價患者中有77名（41.6%）在前2個治療周期內(nèi)達到CR/CRh*終點，大多數(shù)的緩解（81%，62/77）發(fā)生在治療周期1內(nèi)。

       參考資料：

       https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/125557lbl.pdf