中國藥科大學(xué)尤啟冬教授/王磊副教授等在最新一期的JMC雜志以Strategies for Targeting Serine/Threonine Protein Phosphatases with Small Molecules in Cancer為題發(fā)表論文，綜述了絲蘇氨酸蛋白磷酸酶抑制劑的研究現(xiàn)狀及策略。
蛋白激酶和蛋白磷酸酶分別作為磷酸化和去磷酸化功能的兩大類蛋白，在細胞中維系著蛋白磷酸化調(diào)控的平衡。蛋白質(zhì)的磷酸化一般發(fā)生在絲氨酸、蘇氨酸和酪氨酸上，蛋白激酶通常以 ATP 為底物將磷酸基團轉(zhuǎn)移到這些氨基酸殘基上使其磷酸化，蛋白磷酸酶則會將蛋白氨基酸殘基上的磷酸水解。二者協(xié)調(diào)共同調(diào)節(jié)蛋白的功能、穩(wěn)定性及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，并發(fā)揮生理病理功能。
目前發(fā)現(xiàn) 107 個蛋白磷酸酶亞家族，可以分為如下 4 類：蛋白酪氨酸磷酸酶（protein tyrosinephosphatases，PTPs）、金屬離子依賴性蛋白磷酸酶（metal-dependent protein phosphatases，PPMs）、磷蛋白磷酸酶（phosphoprotein phosphatases，PPPs）以及鹵酸脫鹵型磷酸酶（phosphatases of the haloaciddehalogenases，HAD 磷酸酶），其中 PPMs 和 PPPs屬于蛋白絲 / 蘇氨酸磷酸酶。本文主要綜述絲氨酸/蘇氨酸磷酸酶調(diào)節(jié)劑的研究進展。
到2020年，市場上推出了60多種不同的蛋白激酶抑制劑(www.brimr.org/PKI/PKIs.htm)，使激酶成為最 具吸引力的藥物靶點之一，但磷酸酶調(diào)節(jié)劑的合理設(shè)計面臨著巨大的挑戰(zhàn)。激酶抑制劑大多是針對ATP結(jié)合位點設(shè)計的，磷酸酶調(diào)節(jié)劑的最初努力集中在催化活性位點。然而，由于磷酸酶上活性位點的高度保守性和負電荷是保證緊密結(jié)合所必需的，磷酸酶調(diào)節(jié)劑很難達到理想的選擇性和生物利用度。因此，長期以來，磷酸酶被認為是小分子的“不可成藥靶點。以諾華公司的開發(fā)的TNO155為代表的SHP2抑制劑及其他成功案例，為合理設(shè)計小分子靶向磷酸酶提供了可能性。
(A）磷酸化和去磷酸化的平衡調(diào)節(jié)；(B）蛋白激酶抑制劑與蛋白磷酸酶抑制劑的臨床在研分子變化趨勢
絲氨酸/蘇氨酸磷酸酶（PPPases）可分為7個亞家族，包括PP1、PP2A、PP2B或PP3、PP4、PP5、PP6和PP7。在PPPases亞家族中，PP5和PP7以單體酶的形式工作，而其它亞家族在催化亞基、調(diào)節(jié)亞基和/或支架亞基的幫助下以全酶的形式工作。
PPPases超家族的催化亞基在序列比對中高度保守。特別是催化亞基中的催化核心含有9個嚴格保守的氨基酸：6個氨基酸（3個His、2個Asp和1個Asn）與金屬離子（包括Mg2+、Mn2+、Fe2+或Zn2+）配位，其中3個氨基酸（2個Arg和1個His）負責磷酸基的結(jié)合。
雖然它們通過高度保守的催化活性位點發(fā)揮去磷酸化的共同機制，但不同的pppase根據(jù)其不同的調(diào)節(jié)亞基或獨特的結(jié)構(gòu)特征表現(xiàn)出特異性，這為小分子的合理設(shè)計提供了潛在的機會。
pppase參與多種細胞信號通路的調(diào)節(jié)，如RNA剪接、DNA損傷反應(yīng)、蛋白質(zhì)合成、細胞周期進程、有絲分裂、增殖、遷移和凋亡等。超過200種蛋白質(zhì)被鑒定為PPPases的底物（depod.bios.unifreiburg.de/brènet.php）。盡管大多數(shù)底物與pppase有一對一的關(guān)系，但實際上只有少數(shù)底物被直接分配給一個磷酸酶，形成一個復(fù)雜的去磷酸化網(wǎng)絡(luò)。pppase與許多癌癥的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。在早期，pppase被簡單地鑒定為抑癌蛋白或致癌蛋白。近年來，越來越多的證據(jù)表明pppase在不同的癌癥中起著不同的作用，這可能是由于pppase調(diào)控亞基的多樣性所致。
鑒于pppase在腫瘤中的重要作用，設(shè)計靶向pppase的小分子激活劑或抑制劑可以調(diào)控細胞的生長、分化、遷移和增殖，這可能是腫瘤治療的潛在策略。此外，靶向特定pppase甚至特定亞型和調(diào)節(jié)亞基的選擇性小分子是必要的。
根據(jù)pppase的結(jié)構(gòu)特點和調(diào)節(jié)劑的作用機制，pppase的代表性小分子調(diào)節(jié)劑可分為三類：（1）以催化亞基為靶點的小分子調(diào)節(jié)劑；（2）以非催化亞基/結(jié)構(gòu)域為靶點的小分子調(diào)節(jié)劑；（3）以全酶為靶點的小分子調(diào)節(jié)劑。
越來越多的證據(jù)表明pppase與癌癥密切相關(guān)。因此，合理設(shè)計高效、特異的小分子靶向pppase用于癌癥治療已成為當務(wù)之急。在所有潛在的策略中，盡管帶負電荷的結(jié)合域和缺乏亞型特異性存在挑戰(zhàn)，直接靶向pppase的催化亞單位仍然是一種有效的方法。
有趣的是，靶向PPPase催化亞基表面特異性保守的半胱氨酸殘基，使共價結(jié)合成為可能，并增加了小分子的選擇性，這可能為開發(fā)具有更高結(jié)合效力和特異性的PPPase調(diào)節(jié)劑提供了另一條可行的途徑。以非催化亞基/結(jié)構(gòu)域或全酶為靶點是另一種設(shè)計具有更好藥物性和選擇性的小分子的方法。
盡管PPPases活性調(diào)控的完整范圍尚未被揭示，但上述小分子的成功可為后續(xù)腫瘤治療小分子的開發(fā)提供指導(dǎo)和參考。值得注意的是，許多小分子來源于舊藥物的新用途，例如PPZ、FK-506、CsA和FTY720等，它們可能成為PPPase調(diào)節(jié)劑篩選的來源。
綜上所述，PPPase調(diào)節(jié)劑是一種很有前途的腫瘤治療策略，目前已經(jīng)取得一些進展，但尚未獲得成藥性分子，我們預(yù)見PPPase調(diào)節(jié)劑在未來抗腫瘤藥物的開發(fā)中將占有一席之地。
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