針對“癌王”腦膠質(zhì)瘤，新型免疫調(diào)節(jié)劑ACT001展示巨大潛力

       2021年6月，美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）的兩個墻報與美國神經(jīng)腫瘤學(xué)會的一個講座報告，報道了ACT001的臨床試驗結(jié)果，ACT001是由尚德藥緣（Accendatech）開發(fā)的、能夠穿過血腦屏障的原創(chuàng)新藥，目前在全球開展8項臨床試驗，包括6項Ⅰb/Ⅱa與Ⅱ期臨床，涵蓋5個不同的適應(yīng)癥。3個報告公布的結(jié)果為兩項治療復(fù)發(fā)膠質(zhì)母細胞瘤（rGBM）的臨床Ⅰ期與兒童彌漫性內(nèi)生型腦橋膠質(zhì)瘤（DIPG）的臨床Ⅰ期，亮點包括一位復(fù)發(fā)GBM患者采用ACT001單藥治療獲得長期完全緩解，高劑量ACT001單藥治療DIPG的有效病例，以及ACT001通過免疫調(diào)節(jié)發(fā)揮抗癌作用的臨床證據(jù)。

       由于藥物難以穿過血腦屏障、以及癌細胞的異質(zhì)性、癌癥干細胞的較強活性等因素，導(dǎo)致腦部腫瘤的治療非常困難。腦部腫瘤包括顱內(nèi)原發(fā)腫瘤和其它部位腫瘤導(dǎo)致的轉(zhuǎn)移瘤。Nature Cancer報道，大約20%的癌癥患者會發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，其中肺癌的腦轉(zhuǎn)移發(fā)生幾率高，而腦轉(zhuǎn)移的預(yù)后普遍較差，目前全腦放療是常用的治療手段之一[1]。而GBM屬于WHO評級IV級的惡性程度最高的顱內(nèi)原發(fā)腫瘤之一，美國總統(tǒng)拜登的長子博.拜登就死于該疾病。治療GBM的標準藥物只有替莫唑胺（TMZ），但也只能延長2.5個月的中位生存期，之后美國藥監(jiān)局FDA批準的貝伐單抗，雖然在短期內(nèi)可以改善生活質(zhì)量，但是無法延長總生存期。而DIPG好發(fā)于5~10歲的兒童，因為無法手術(shù)切除處于腦干部位的腫瘤，該疾病的臨床預(yù)后極差，中位生存期僅9~12個月，2年生存率在10%~25%，長期生存率不足1%。DIPG的治療沒有獲批的藥物，連替莫唑胺也未取得明顯療效[2]。

       美國6歲小女孩Elena Desserich對抗DIPG的悲痛故事[3]，在美國引起很大的反響，而這令父母們心碎的故事，也同樣每天在中國上演。

       2021年6月11日的SNO會議上，澳洲新南威爾士大學(xué)兒童癌癥研究所的Dannielle Upton博士（導(dǎo)師David Ziegler）發(fā)表了“《ACT001– a promising therapeutic for diffuse intrinsic pontine gliomas》”的報告，即ACT001：一種有潛力治療DIPG的藥物[4]。

       該報道不僅提到了ACT001的作用機制，針對原代DIPG細胞的活性測試與PDX動物模型實驗，體現(xiàn)出ACT001對于接近十種典型DIPG癌細胞的靶向性；更報道了ACT001在多位DIPG患兒身上取得了臨床反應(yīng)，其中一位患者的腫瘤細胞密度大幅降低，生存質(zhì)量評分（KPS評分）從50提升到90。對復(fù)發(fā)DIPG來說，單藥治療這樣的療效，極為罕見。取得這樣的療效需要超高劑量的ACT001，即早晚各700mg/m2，相當于成年人每天服用2.3-3.1克的ACT001，而且患者在該劑量下的副作用可以耐受，目前沒有出現(xiàn)藥物相關(guān)的嚴重副作用，或是達到劑量限制**，澳洲醫(yī)院進一步提升了治療兒童腫瘤的劑量?，F(xiàn)在入組的7位病人中，高劑量組全部4位以及1位低劑量組全部得到疾病控制（SD）。

       Nucleus Network醫(yī)院的Jason Lickliter教授在ASCO會議上報道，ACT001作為免疫調(diào)節(jié)劑，最高劑量達到早晚各1200mg，到目前為止沒有產(chǎn)生藥物相關(guān)的嚴重副作用，也沒有達到最大耐受劑量。值得注意的是，1名復(fù)發(fā)膠質(zhì)母細胞瘤患者，在沒有標準治療手段的情況下，于2017年3月入組，ACT001單藥治療后，瘤體慢慢縮小，到用藥第 19個月后達到完全緩解。到目前為止，用藥時間已經(jīng)超過了50個月，依然是完全緩解狀態(tài)。其腫瘤從3.91cm X 3.74cm大小，未通過手術(shù)，單藥治療獲得完全緩解的過程堪稱奇跡[5]。

       另外一個ASCO會議摘要[6]來自于天津腫瘤醫(yī)院院長王平教授，研究者還包括該醫(yī)院史業(yè)輝、王鵬、白桂穎等專家。在中國針對膠質(zhì)瘤的臨床I期試驗中，發(fā)現(xiàn)了ACT001單藥治療后，11位影像學(xué)顯示腫瘤增大或者有新發(fā)病灶的患者，其中9位的臨床癥狀是穩(wěn)定甚至好轉(zhuǎn)的。一位患者疾病進展出組后自行做了顱內(nèi)新發(fā)病灶的穿刺和病理分析，發(fā)現(xiàn)新發(fā)病灶里沒有癌細胞，而是淋巴細胞侵潤，而且巨噬細胞轉(zhuǎn)化為M1型，這些變化對控制腫瘤都是有幫助的。該證據(jù)顯示這位患者的疾病并沒有惡化，而是出現(xiàn)免疫藥治療的腫瘤假性進展現(xiàn)象（Pseudo-progression）。由于該疾病假性進展的現(xiàn)象發(fā)現(xiàn)較晚，之前臨床癥狀穩(wěn)定或好轉(zhuǎn)但影像進展的患者，都按照RANO療效評估標準被判定為PD（疾病進展）而出組了，因此未能獲得進一步的相關(guān)數(shù)據(jù)。故醫(yī)院將ACT001的評估標準改為免疫藥的標準iRANO，臨床癥狀穩(wěn)定的患者不出組。

       該現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn)，也給予了研究者很大的信心。目前美國與中國針對復(fù)發(fā)膠質(zhì)母細胞瘤的臨床試驗，都采用免疫藥的評估標準來評價療效。ACT001已經(jīng)獲得了美國與歐盟rGBM孤兒藥資格，近期將申報DIPG的兒童孤兒藥資格。

       作為免疫調(diào)節(jié)劑藥物，ACT001的臨床試驗不僅限于膠質(zhì)瘤，目前在全球開展了8項臨床試驗，除了中國與澳洲分別開展的兒童腫瘤為臨床Ⅰ期以外，其它6項均為觀察療效為主的Ⅰb/Ⅱa與Ⅱ期臨床，包括：

       1. 美國MD Anderson牽頭的聯(lián)合PD-1治療復(fù)發(fā)GBM臨床試驗；

       2. 天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院和首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院聯(lián)合牽頭、北京協(xié)和醫(yī)院等醫(yī)院參研的治療復(fù)發(fā)GBM臨床試驗；

       3. 中國人民解放軍總醫(yī)院開展的視神經(jīng)脊髓炎Ⅰb/Ⅱa臨床試驗；

       4. 在澳洲開展的肺纖維化Ⅱ期臨床試驗；

       5. 在天津市腫瘤醫(yī)院開展的聯(lián)合放療治療癌癥腦轉(zhuǎn)移瘤的臨床試驗;

       6. 在澳洲開展的聯(lián)合放療治療癌癥腦轉(zhuǎn)移瘤的臨床試驗。

       其中，在澳洲開展的肺纖維化臨床Ⅱ期臨床，入組接近完成，獲得部分試驗結(jié)果；在中國也即將申報相應(yīng)的二期臨床。由王平教授主持的、在天津腫瘤醫(yī)院開展的聯(lián)合放療治療癌癥腦轉(zhuǎn)移瘤的臨床試驗，雖然今年2月剛啟動，但是因為患者很多，臨床需求非常迫切。在醫(yī)院的大力推動下，目前單中心就已完成了2/3的患者入組，預(yù)計今年8月份完成全部入組，隨后將申報與啟動三期臨床試驗。在膠質(zhì)瘤的I期臨床試驗中，受益的患者往往出現(xiàn)外周血淋巴細胞指數(shù)上升。而放療往往導(dǎo)致患者的淋巴細胞減少，引起機體免疫力下降，因此聯(lián)合放療治療癌癥腦轉(zhuǎn)移瘤的臨床試驗，值得關(guān)注病人免疫狀態(tài)的變化。如果能夠?qū)崿F(xiàn)顱內(nèi)放療的保護作用，那么也可能擴展到身體其它部位的放療保護。

       為什么ACT001開展了那么多不同用途的臨床試驗?zāi)兀科鋵嵜庖哒{(diào)節(jié)劑類藥物往往就具備多個潛在用途，因為其多靶點協(xié)同作用的特征，使其適應(yīng)癥非常廣泛，其中最 具有代表性的是來那度胺。來那度胺是天然產(chǎn)物谷氨酸的衍生物，廣泛用于多發(fā)性骨髓瘤、白血病、淋巴瘤、骨纖維化與骨異常增生綜合癥，還有更多的適應(yīng)癥處于臨床試驗中。來那度胺率先以孤兒藥資格上市，上市后的市場占有率高、價格高，加上多個適應(yīng)癥的擴展，2020年的全球銷售額爬升到121億美元，居全球銷售額的前5名。ACT001同樣也是天然產(chǎn)物衍生物，并且也獲得了歐洲和美國的孤兒藥資格。雖然對標來那度胺，但是并不和來那度胺直接競爭，因為ACT001的最大特點是進入腦部，臨床試驗主要為顱內(nèi)腫瘤等顱內(nèi)疾病，包括顱內(nèi)放療保護。值得注意的是，ACT001作用靶點在免疫調(diào)節(jié)作用以外，還涉及對非免疫功能的藥理作用，公司研發(fā)團隊也在跟試驗所在國家的相關(guān)轉(zhuǎn)化研究實驗室進行合作研究，以達到指導(dǎo)臨床試驗的目的。

       另據(jù)悉，澳洲D(zhuǎn)IPG臨床試驗中，獲益患者所用的劑量很高，這得益于工藝處方的改進，中國的DIPG臨床試驗也將申報采用早晚各700mg/m2的高劑量。由于多個臨床試驗同時啟動，尤其是肺纖維化與聯(lián)合放療治療癌癥腦轉(zhuǎn)移的臨床試驗，入組速度很快，ACT001的臨床試驗藥品需求量急劇上升，尚德藥緣在竭盡全力保證全球臨床試驗藥品供應(yīng)的同時，改進處方工藝也實現(xiàn)了規(guī)模化生產(chǎn)。

       我們期望ACT001這一新型免疫調(diào)節(jié)劑，不斷地創(chuàng)造新的奇跡，給最絕望的腦瘤患者帶來新的希望。此外，尚德藥緣打造了穿過血腦屏障的藥物篩選平臺與癌癥干細胞藥物開發(fā)平臺，將源源不斷地輸出新結(jié)構(gòu)的小分子臨床前候選藥物，預(yù)計今年至少申報1項新的小分子藥物臨床試驗，明年申報2項。尚德藥緣堅持原創(chuàng)、勇于挑戰(zhàn)最難治的疾病，包括腦部腫瘤、胰 腺癌與器官纖維化等等，體現(xiàn)了其立項的臨床價值導(dǎo)向和社會責(zé)任導(dǎo)向，是中國biotech公司的開拓者。

       參考文獻：

       （1）《Brain metastases》 https://www.nature.com/articles/s41572-019-0061-8

       （2）《兒童腦橋彌漫內(nèi)生型膠質(zhì)瘤的研究進展》https://news.medlive.cn/hema/info-progress/show-158810_112.html

       （3）《美國6歲女孩去世，父母意外發(fā)現(xiàn)上百張她留下的小條...》https://2ly4hg.smartapps.cn/pages/article/article?articleId=148697355&authorId=158909&spm=smbd.content.share.0.1624688495812GAacZFp&_trans_=010005_wxhy_shw&_swebfr=1&hostname=baiduboxapp

       （4）《ACT001 – a promising therapeutic for diffuse intrinsic pontine gliomas》https://app.oxfordabstracts.com/events/1809/program-app/submission/233921

       （5）《Phase 1 dose-escalation study of ACT001 in patients with recurrent glioblastoma and other advanced solid tumors.》https://meetinglibrary.asco.org/record/196574/abstract

       （6）《A phase I dose-escalation study to evaluate pharmacokinetics, safety and tolerability of ACT001 in patients with advanced glioma.》https://meetinglibrary.asco.org/record/196587/abstract