Claudin 18.2研發(fā)疾步向前多方大戰(zhàn)一觸即發(fā)

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作者：篤行來源：新浪醫(yī)藥新聞

2021-06-28

近日，Claudin 18.2靶點臨床進展消息不斷。6月16日，啟愈生物的Q-1802（Claudin 18.2×PD-L1雙抗）完成首例患者入組，Q-1802是國內(nèi)首個進入臨床階段的Claudin 18.2×PD-L1雙抗。

同日，石藥集團的SYSA1801獲批臨床，SYSA1801為一款靶向Claudin 18.2的ADC產(chǎn)品，適應(yīng)癥為晚期實體瘤。此外，恒瑞醫(yī)藥于6月16日也登記了SHR-A1904的一期臨床，SHR-A1904是一款Claudin 18.2 ADC藥物，適應(yīng)癥為胰腺癌。

Claudin 18.2作為胃癌和胰腺癌領(lǐng)域的熱門靶點，單抗、雙抗、ADC和CAR-T輪番上陣，好不精彩?？紤]到我國是胃癌的高發(fā)國家，發(fā)病率位居惡性腫瘤第二位，Claudin 18.2用藥市場十分廣闊。本文通過匯總Claudin 18.2靶點的藥物臨床進展，為投資和用藥提供參考。

一、Claudin 18.2

Claudin是人體正常組織中緊密連接最重要的一種蛋白質(zhì)，具有4個跨膜結(jié)構(gòu)域，參與集體生理過程如細(xì)胞旁通透性和電導(dǎo)的調(diào)節(jié)，共同構(gòu)成了細(xì)胞旁屏障。該家族擁有至少24個成員，不同的Claudin蛋白表達(dá)于不同的組織，與各自組織腫瘤發(fā)生具有相關(guān)性，其中Claudin-1與結(jié)直腸癌高度相關(guān)，Claudin-10與肝細(xì)胞癌發(fā)生密切。

Claudin-18包含Claudin-18.1和Claudin-18.2兩種異構(gòu)體。Claudin-18.1僅在正常肺臟中表達(dá)。Claudin-18.2在原發(fā)性胃癌、轉(zhuǎn)移性胃癌、胰腺癌、食管癌、卵巢癌、肺癌等多種實體瘤中高表達(dá)，例如50%-80%的胃癌患者中存在Claudin-18.2的表達(dá)。這種在正常細(xì)胞無/低表達(dá)、在癌細(xì)胞高表達(dá)的特性使Claudin 18.2近年來成為實體瘤免疫療法的理想靶點，受到研究人員的高度關(guān)注。

二、Claudin 18.2 單抗

Zolbetuximab是安斯泰來的一款靶向Claudin 18.2的人鼠嵌合IgG1單抗，目前處于臨床Ⅲ期，是全球首款靶向Claudin 18.2的藥物。Zolbetuximab可以說是Claudin 18.2大紅大紫的關(guān)鍵藥物，正是憑借Zolbetuximab優(yōu)異的臨床數(shù)據(jù)， Claudin 18.2才漸入投資者和醫(yī)藥人的視線。

在2019年ASCO上，安斯泰來公布了Zolbetuximab聯(lián)用EOX（表柔比星+奧沙利鉑+卡培他濱）與EOX單藥組的對照試驗數(shù)據(jù)，Zolbetuximab聯(lián)用EOX一線治療晚期胃/胃食管交界處癌mPFS為7.5個月（EOX組5.3月），mOS為13 VS 8.4，ORR為39%VS 25%，不良事件方面，聯(lián)用組與單藥組不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)。試驗結(jié)果表明，Zolbetuximab聯(lián)用化療一線治療G/GEJ癌可顯著提升治療的PFS、OS和ORR。

在2021年ASCO上，安斯泰來公布了Zolbetuximab聯(lián)用mFOLFOX6（奧沙利鉑、亞葉酸鈣、氟尿嘧啶）的試驗數(shù)據(jù)，試驗共納入21名HER2陰性，Claudin 18.2高表達(dá)（≥75%）的胃癌患者。在19名可評估的患者中，ORR達(dá)63.2%（無CR，均為PR），mPFS達(dá)13.7月，12個月PFS率達(dá)58%。常見的≥3級AE包括中性粒細(xì)胞計數(shù)減少（33.3%）。

國內(nèi)奧賽康、愷興生命科技、邁博斯生物醫(yī)藥等公司均布局了Claudin 18.2單抗的研發(fā)，目前均處于臨床Ⅰ期。

三、Claudin 18.2 CAR-T

國內(nèi)布局Claudin 18.2 CAR-T療法的企業(yè)包括科濟藥業(yè)和傳奇生物，科濟藥業(yè)的CT041是一款自體靶向Claudin 18.2 CAR-T產(chǎn)品，三線治療胃/胃食管結(jié)合部癌ORR達(dá)50%，中位PFS達(dá)4.2個月，中位OS為9.5個月，目前處于Ⅰ期臨床。不良事件方面，沒有3級及以上的CRS和NT，最常見的3級和以上AE主要為血液**。值得一提的是，科濟藥業(yè)的CAR-T產(chǎn)品普遍安全性較高，關(guān)鍵或許在于運用了全人源化的scFv片段，較傳統(tǒng)鼠源單抗的免疫原性顯著降低。此外，公司創(chuàng)新的“FNC”清淋——在傳統(tǒng)環(huán)磷酰胺和氟達(dá)拉濱預(yù)處理方案的基礎(chǔ)上添加白蛋白紫杉醇，有望改變腫瘤微環(huán)境，降低機體對CAR-T產(chǎn)品的排斥反應(yīng)。

此外，傳奇生物靶向Claudin 18.2的CAR-T療法LB1904處于Ⅰ期臨床，臨床數(shù)據(jù)尚未披露。

四、Claudin 18.2 雙抗

安進/百濟共同研發(fā)的AMG910是一款CD3×Claudin 18.2雙抗，基于安進公司HLE BiTE平臺構(gòu)建（Half-Life Extended），延長了藥物半衰期。AMG910通過與腫瘤細(xì)胞上的Claudin 18.2和T細(xì)胞上的CD3結(jié)合，招募T細(xì)胞定向殺傷腫瘤細(xì)胞。AMG910目前處于臨床Ⅰ期。

啟愈生物的Q-1802是一款PD-L1×Claudin 18.2的雙特異性抗體，一方面可通過Claudin 18.2抗體介導(dǎo)的效應(yīng)殺傷腫瘤，另一方面通過PD-L1抗體阻斷PD-1信號，同時激活天然免疫和適應(yīng)性免疫。2020年12月Q-1802進入Ⅰ期臨床。

五、Claudin 18.2 ADC

康諾亞/美雅柯的CMG901是一款靶向Claudin 18.2 ADC藥物，2020 年10 月19日獲得NMPA的《藥物臨床試驗批準(zhǔn)通知書》，目前處于劑量探索和劑量擴展Ⅰ期臨床研究階段。

石藥集團的SYSA1801臨床前體外和動物試驗顯示其能有效通過抗Claudin 18.2抗體靶向腫瘤細(xì)胞并發(fā)生內(nèi)吞，將小分子毒素帶入腫瘤細(xì)胞發(fā)揮治療作用，有望對胃癌、胰腺癌發(fā)揮良好的治療效果。

恒瑞醫(yī)藥（SHR-A1904）和科倫藥業(yè)也布局了Claudin 18.2 ADC，前者處于臨床Ⅰ期，后者預(yù)計將于今年Q3-Q4獲批臨床。

六、小結(jié)

Claudin 18.2在胃癌領(lǐng)域的顯著療效令醫(yī)藥界振奮，尤其是針對HER2低表達(dá)的胃癌患者，有望彌補HER2 ADC藥物的治療不足。但隨著時間的推移，這一賽道的競爭正趨于激烈，十余個品種正處于臨床Ⅰ期。而且科濟藥業(yè)Claudin 18.2 CAR-T三線治療胃癌的ORR高達(dá)50%，且無3級及以上CRS和NT**，良好的療效及安全性數(shù)據(jù)令人振奮，但對于其他品種而言，研發(fā)壓力陡增。面對CAR-T的競爭，雙抗、ADC藥物一是須爭取更好的療效和安全性數(shù)據(jù)，二是從商業(yè)化的角度予以抗衡，憑借價格優(yōu)勢提升藥物可及性，三是加速研發(fā)，爭取以Ⅱ期數(shù)據(jù)上市，利用先發(fā)優(yōu)勢布局市場。

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