異軍突起 我國(guó)在研卵巢癌創(chuàng)新藥賽伐珠單抗進(jìn)入III期

       6月16日，我國(guó)在研創(chuàng)新藥注射用賽伐珠單抗（注射用BD0801）III期臨床試驗(yàn)完成首例受試者入組。

       該研究為隨機(jī)、雙盲、全國(guó)多中心III期研究，由中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院吳令英教授牽頭，旨在評(píng)價(jià)注射用BD0801聯(lián)合化療（紫杉醇、多柔比星脂質(zhì)體或拓?fù)涮婵担?duì)比安慰劑聯(lián)合化療在含鉑化療方案治療失敗的復(fù)發(fā)性上皮卵巢癌、輸卵管癌和原發(fā)性腹膜癌患者中的有效性和安全性、生活質(zhì)量評(píng)分、藥代動(dòng)力學(xué)及免疫原性。

       BD0801是一款注射用人源化抗血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（VEGF）單克隆抗體，與貝伐珠單抗的靶點(diǎn)一致。它可以選擇性地與VEGF相結(jié)合，阻斷VEGF與受體KDR和Flt-1的結(jié)合從而抑制其生物活性，進(jìn)一步特異性阻止腫瘤新生血管的生成，從而抑制腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移【1】。目前在國(guó)內(nèi)完成了III期試驗(yàn)首例患者給藥。

       卵巢癌是死亡率最高的婦科惡性腫瘤，因起病隱匿，約70%的患者臨床確診時(shí)已是晚期。晚期卵巢癌患者首選治療模式為腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)聯(lián)合以鉑類為基礎(chǔ)的化療。即使經(jīng)過手術(shù)聯(lián)合化療的初始治療，但仍有70%的患者在3年內(nèi)復(fù)發(fā)，5年生存率不足50%【2】。

       根據(jù)末次化療至復(fù)發(fā)的時(shí)間間隔，將復(fù)發(fā)患者分為兩類：鉑敏感復(fù)發(fā)和鉑耐藥復(fù)發(fā)。鉑耐藥卵巢癌預(yù)后較差，其中以初治含鉑治療過程中進(jìn)展的受試者預(yù)后最差(鉑難治)，尋找可以有效改善鉑耐藥卵巢癌患者預(yù)后的治療方法成為亟待解決的問題。抑制血管生成可明顯遏制腫瘤細(xì)胞的生成、擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移，因此卵巢癌的抗血管生成治療是近年來的熱點(diǎn)話題。

       抗血管生成藥物作用機(jī)理

       腫瘤組織需依賴新生血管提供的氧氣和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)來滿足腫瘤細(xì)胞不斷擴(kuò)增的需要?？寡苌伤幬锸桥R床上歷來已久的一類靶向藥物，其通過阻止VEGF（人源化抗血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子）和VEGFR（人源化抗血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體）結(jié)合，抑制腫瘤血管的異常形成，阻斷腫瘤賴以生存的血液營(yíng)養(yǎng)，從而達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)的效果；并將腫瘤癌巢雜亂的血管正?；厮苣[瘤正常微環(huán)境，繼而恢復(fù)免疫狀態(tài)。

       卵巢癌抗血管生成藥物一覽

       貝伐珠單抗

       貝伐珠單抗是一種重組人源化免疫球蛋白G1單克隆抗體，可通過抑制VEGF活性及抗血管生成，達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)的目的。

       作為首 個(gè)獲得FDA批準(zhǔn)上市的抗腫瘤血管生成藥物，其用于晚期及復(fù)發(fā)性卵巢癌治療的有效性已被多項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)。2014年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療復(fù)發(fā)性、鉑類耐藥的卵巢癌患者，這也是第 一個(gè)獲FDA認(rèn)證用于治療卵巢癌的靶向藥物，可顯著延長(zhǎng)初治卵巢癌患者的無進(jìn)展生存期 。

       另外，貝伐珠單抗自2004年上市以來，臨床應(yīng)用已有十多年歷史，覆蓋了多種適應(yīng)證，至今已惠及全球超過30萬患者，臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)和上市后臨床應(yīng)用的經(jīng)驗(yàn)充分驗(yàn)證了其顯著的有效性和良好的安全性。

       阿帕替尼

       阿帕替尼是一種VEGFR-2酪氨酸激酶抑制劑，臨床研究已證明阿帕替尼單藥在復(fù)發(fā)性卵巢癌以及聯(lián)合依托泊苷在鉑耐藥卵巢癌患者中的獲益。

       阿帕替尼單藥治療復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌的II期研究【3】

       該研究為多中心、開放、單臂研究。研究共納入29例復(fù)發(fā)性、標(biāo)準(zhǔn)化療失敗的上皮性卵巢癌患者，患者接受阿帕替尼 500mg/天，口服治療，中位治療時(shí)間為36.8周(范圍13-64.8周)，中位隨訪時(shí)間為12個(gè)月。

       研究顯示，最終28例患者至少完成了1次療效評(píng)估，ORR為41.4%（95% CI，23.3%-59.4%）。DCR為68.9%（95% CI，52.1%-85.8%）。中位PFS為5.1個(gè)月（95% CI，3.8-6.5個(gè)月）。中位OS為14.5個(gè)月（95% CI，12.4-16.4個(gè)月）。

       最常見的治療相關(guān)AEs為手足綜合征、高血壓等。該研究證明阿帕替尼 500mg/天次治療鉑耐藥、復(fù)發(fā)性卵巢癌患者具有臨床獲益且安全性可控。

       阿帕替尼聯(lián)合依托泊苷治療鉑耐藥/難治性卵巢癌的II期研究【4】

       該研究治療方案在依托泊苷化療的基礎(chǔ)上添加阿帕替尼，研究共納入35例鉑耐藥/難治性卵巢癌患者，患者均接受阿帕替尼 500mg/天口服、依托泊苷 50mg/天口服。

       至2017年12月31日數(shù)據(jù)截止，20例患者停止治療，15例患者仍在接受治療。19例(54%；95% CI，36.6–71.2)患者達(dá)到客觀緩解，13例(37%)疾病進(jìn)展或死亡，其中1例(8%)在疾病進(jìn)展前停止治療。18例患者無疾病進(jìn)展，中位無進(jìn)展生存期為8.1個(gè)月。最常見的3/4級(jí)不良事件是中性粒細(xì)胞減少、疲勞、貧血等。

       該研究證明阿帕替尼聯(lián)合依托泊苷在鉑耐藥/難治性卵巢癌中療效良好，且**可耐受，結(jié)果發(fā)表于國(guó)際醫(yī)學(xué)界頂級(jí)腫瘤學(xué)雜志《Lancet Oncology》，具有里程碑式意義。

       帕唑帕尼

       帕唑帕尼是一種口服多重激酶抑制劑，它可以抑制VEGFR-1，2，3，血小板衍生生長(zhǎng)因子受體（PDGFR）-α，β和干細(xì)胞因子。在一項(xiàng)評(píng)估帕唑帕尼維持療法治療卵巢癌療效的研究中【5】，共納入940例患者，患者按1:1隨機(jī)分配每天接受帕唑帕尼800mg或安慰劑，共24個(gè)月。

       結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，帕唑帕尼維持組的PFS顯著延長(zhǎng)（中位PFS分別為：17.9個(gè)月 vs.12.3個(gè)月，[HR], 0.77；95% CI，0.64-0.91）。帕唑帕尼組的3/4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率較高，包括高血壓，嗜中性粒細(xì)胞減少癥，肝相關(guān)**等。帕唑帕尼組（33.3%）因不良反應(yīng)而終止治療的患者比例高于安慰劑組（5.6%）。

       以上結(jié)果表明，對(duì)于一線化療無進(jìn)展的晚期卵巢癌患者，帕唑帕尼維持療法能夠改善患者的中位無進(jìn)展生存期5.6個(gè)月（HR，0.77）。由于總生存期數(shù)據(jù)未顯示獲益，F(xiàn)DA并未批準(zhǔn)帕唑帕尼用于卵巢癌的治療，不過對(duì)于卵巢癌，帕唑帕尼仍然是一種潛在的選擇。

       尼達(dá)尼布

       尼達(dá)尼布是一種口服的抗血管生成靶向藥物。與其他抗血管生成靶向藥物不同，尼達(dá)尼布是一個(gè)三聯(lián)血管激酶抑制劑，可同時(shí)阻斷VEGFR、PDGFR以及成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（FGFR）的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。

       一項(xiàng)臨床研究顯示，在43例鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌患者中，服用尼達(dá)尼布作為維持治療組中有16%的患者PFS達(dá)到36周，而安慰劑組僅為5%。

       另有研究顯示針對(duì)晚期卵巢癌患者，尼達(dá)尼布與紫杉醇/卡鉑聯(lián)用并作為維持治療，結(jié)果顯示尼達(dá)尼布組中位PFS高于安慰劑組（17.2個(gè)月vs.16.6個(gè)月）。

       曲班那尼

       曲班那尼是一種血管生成素抗體肽段，在三項(xiàng)TRINOVA研究中探討了曲班那尼的作用，TRINOVA-1【6】試驗(yàn)針對(duì)復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌患者應(yīng)用曲班那尼加紫杉醇或紫杉醇單藥治療進(jìn)行了對(duì)比。

       試驗(yàn)中納入無鉑間隔小于12個(gè)月的919例患者，其中鉑耐藥人數(shù)均達(dá)一半以上，結(jié)果顯示曲班那尼組中位PFS較安慰劑組改善（7.2個(gè)月 vs 5.4個(gè)月，95％CI 4.3-5.5），兩者 PFS差異有1.8個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。然而在TRINOVA-2【7】試驗(yàn)和TRINOVA-3【8】Ⅲ期試驗(yàn)中，曲班那尼加上標(biāo)準(zhǔn)的紫杉醇和卡鉑未顯示出明顯的生存獲益。

       綜上，曲班那尼的III期臨床試驗(yàn)結(jié)果不盡如意，但針對(duì)鉑耐藥復(fù)發(fā)性卵巢癌有一定的療效，其主要不良反應(yīng)包括局部水腫、胸腔積液、周圍神經(jīng)病變等。

       卵巢癌為常見的婦科腫瘤之一，其發(fā)生、發(fā)展及腫瘤細(xì)胞的浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移與新生血管密集相關(guān)，新血管的生成是卵巢癌進(jìn)展及發(fā)生耐藥的重要因素，同時(shí)也影響腫瘤的治療和預(yù)后，因此通過抗血管生成藥物抑制腫瘤新生血管形成為復(fù)發(fā)鉑耐藥性卵巢癌的治療帶來了曙光。

       但是目前仍缺乏可靠的分子靶標(biāo)來分流和篩選能從抗血管生成藥物使用中受益的患者人群。另外如何提高有效率、減緩副作用、延長(zhǎng)耐藥時(shí)間等問題還需要進(jìn)一步優(yōu)化，抗血管生成治療在卵巢癌領(lǐng)域還有很長(zhǎng)的路要走。

       參考資料：

       1. Luigi Rossi， et al. Bevacizumab in ovarian cancer: A critical review of phase III studies Oncotarget， 2017， Vol. 8， (No. 7)， pp: 12389-12405.

       2. Wanqing Chen， et al. Cancer Statistics in China， 2015. CA CANCER J CLIN 2016;66:115–132.

       3. Miao M, et al. Gynecol Oncol. 2018;148(2):286-290.

       4. Lan CY, et al. Lancet Oncol. 2018;19(9):1239-1246.

       5. J Clin Oncol. 2014 Oct 20;32(30):3374-82. doi: 10.1200/JCO.2014.55.7348.

       6. Bradley J M. Anti-angiopoietin therapy with trebananib for recurrent ovarian cancer (TRINOVA-1): a randomised, multicentre, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial.

       7. Christian M., Ignace V., Giovanni S. et al. ENGOT-ov-6/TRINOVA-2: Randomised, double-blind, phase 3 study of pegylated liposomal doxorubicin plus trebananib or placebo in women with recurrent partially platinum-sensitive or resistant ovarian cancer.

       8. Vergote I., Scambia G., O'Malley D. M. et al. Trebananib or placebo plus carboplatin and paclitaxel as first-line treatment for advanced ovarian cancer (TRINOVA-3/ENGOT-ov2/GOG-3001): a randomised, double-blind, phase 3 trial.