近日， PD-1抑制劑帕博利珠單抗（商品名：可瑞達(dá)，Keytruda，俗稱K藥）獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)，單藥用于KRAS、NRAS和BRAF基因均為野生型、不可切除或轉(zhuǎn)移性高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI-H）或錯(cuò)配修復(fù)基因缺陷型（dMMR）結(jié)直腸癌（CRC）患者的一線治療。K藥是目前中國唯一單藥獲批用于此類MSI-H/dMMR晚期結(jié)直腸癌一線治療的PD-1抑制劑。
該新適應(yīng)證的獲批是基于一項(xiàng)全球關(guān)鍵III期臨床試驗(yàn)KEYNOTE-177的數(shù)據(jù)分析結(jié)果。在剛剛結(jié)束的2021美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）大會(huì)上公布了KEYNOTE-177的最終OS結(jié)果，結(jié)果顯示，在中位隨訪逾44個(gè)月[K藥治療組44.5（36.0-60.3）個(gè)月，對照組44.4（36.2-58.6）個(gè)月]時(shí)，K藥組的中位OS尚未達(dá)到，對照組中位OS 36.7個(gè)月，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低26%（HR 0.74；95%CI 0.53-1.03；P=0.0359）。在有60%的對照組患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展后接受PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的干擾情況下，K藥治療組仍顯示了長期的OS獲益趨勢，在36個(gè)月時(shí)，K藥組有61%的患者仍然存活，相比對照組提升了11%。一般出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的晚期結(jié)直腸癌患者的5年生存率不足20%，研究中61%的3年生存率確實(shí)是一個(gè)驚人的數(shù)字。
此次K藥一線治療結(jié)直腸癌的獲批吹響了其在國內(nèi)進(jìn)軍消化道腫瘤的“沖鋒號(hào)”，在今年的ASCO大會(huì)上，K藥在消化道腫瘤領(lǐng)域的霸主之勢也逐漸呈現(xiàn)：除了結(jié)直腸癌的KEYNOTE-177研究外，食管癌的KEYNOTE-590，胃癌的KEYNOTE-811以及肝癌的KEYNOTE-240，這些首次發(fā)布或更新的數(shù)據(jù)，開啟了K藥治療消化道腫瘤的新紀(jì)元。
KEYNOTE-590——進(jìn)軍食管癌
KEYNOTE-590是K藥聯(lián)合化療一線治療不可切除局部晚期或轉(zhuǎn)移性食管癌的全球多中心，隨機(jī)、雙盲對照的III期臨床研究。
今年ASCO發(fā)布了KEYNOTE-590的中國亞組人群數(shù)據(jù)分析結(jié)果，結(jié)果顯示，在107例中國食管癌人群（食管鱗癌占比98.1%）中，相比對照組，K藥聯(lián)合含鉑化療一線治療方案可降低49%的死亡風(fēng)險(xiǎn)（HR，0.51；95% CI 0.32-0.81）。
值得注意的是，相比整體人群，KEYNOTE-590入組的中國亞組人群的身體狀況更差，ECOG PS 1分的患者占81.1%，比在整體人群中的占比（59.8%）高出21.3%。
但即使如此，K藥聯(lián)合化療一線治療中國晚期食管癌患者似乎仍可帶來更佳的生存獲益趨勢，相比治療研究的整體人群數(shù)據(jù)，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低幅度更顯著（49% vs 27%）。
K藥聯(lián)合化療一線治療食管癌在中國的適應(yīng)證上市申請已于去年底遞交；基于此次ASCO公布的KEYNOTE-590中國亞組人群的數(shù)據(jù)，該適應(yīng)證也有望于今年在國內(nèi)獲批。
KEYNOTE-811——奇襲胃癌
FDA曾于今年5月份加速批準(zhǔn)K藥與曲妥珠單抗和含氟嘧啶類/鉑類化療聯(lián)用，一線治療HER2陽性局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性胃或胃食管結(jié)合部腺癌患者。該適應(yīng)證獲批是基于一項(xiàng)全球多中心、隨機(jī)對照、雙盲的III期臨床研究KEYNOTE-811的中期分析結(jié)果。
今年ASCO首次公布了該研究結(jié)果，研究納入692例患者，1:1隨機(jī)分配到帕博利珠單抗+曲妥珠單抗+化療組(K藥組)和安慰劑+曲妥珠單抗+化療組（對照組）。結(jié)果顯示，K藥治療組的ORR（客觀緩解率）達(dá)到74.4%（66.2-81.6），對照組51.9%（43.0-60.7）；提升了22.7%（95%CI 11.2-33.7，p=0.00006）；11.3%的治療組患者獲得影像學(xué)的完全緩解（CR），對照組3.1%。
K藥是全球首 個(gè)且目前唯一一個(gè)獲批用于HER2陽性晚期胃癌一線治療的PD-1，該適應(yīng)證獲批勢必也將改寫各國胃癌治療指南，并改變當(dāng)前治療這部分患者的臨床實(shí)踐。
KEYNOTE-240——肝癌二線治療
KEYNOTE-240是一項(xiàng)全球多中心，隨機(jī)對照、雙盲的K藥二線治療經(jīng)索拉非尼治療出現(xiàn)疾病進(jìn)展的不可切除晚期肝細(xì)胞癌的III期臨床研究。研究共納入413例患者，K藥組和安慰劑組分別為278例和135 例。今年ASCO大會(huì)公布了KEYNOTE-240中位隨訪40個(gè)月的數(shù)據(jù)分析結(jié)果：顯示K藥組的中位OS 為13.9 (11.6-16.0) 個(gè)月，安慰劑組 10.6（8.3-13.5）個(gè)月，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低23% (HR =0.77，95% CI：0.62-0.96, p=0.0112)；36個(gè)月的OS率28.8% （安慰劑組17.7%）。K藥組也顯示長期的PFS獲益，疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低30% (HR=0.77，95% CI：0.56-0.89, p=0.0011)。
另外，美國FDA組織的腫瘤專家顧問委員會(huì)曾于今年5月全票支持FDA維持對于2018年加速批準(zhǔn)K藥單藥二線治療晚期不可切除肝細(xì)胞癌適應(yīng)證的決定。
至此，K藥在消化道腫瘤領(lǐng)域已經(jīng)以絕 對領(lǐng) 先的優(yōu)勢占領(lǐng)了免疫治療的高地，憑借優(yōu)異的療效，炸開了曾經(jīng)大家以為消化道腫瘤不適合免疫治療的攔路石，相信越來越多的癌種隨著探索步伐的加速，會(huì)一同進(jìn)入免疫治療新時(shí)代，讓更多患者通過免疫治療獲得長期生存的希望，治愈可期。
參考：
1.Thierry Andre et al., Final overall survival for the phase IIIKN177 study: Pembrolizumab versus chemotherapy in microsatelliteinstability-high/mismatch repair deficient （MSI-H/dMMR） metastaticcolorectal cancer （mCRC）. 2021 ASCO Abstract 3500；
2.Zhigang Li et al., First-line pembrolizumab plus chemotherapyversus chemotherapy in patients with advanced esophageal cancer: Chinesesubgroup analysis of KEYNOTE-590. 2021 ASCO Abstract 4049；
3.Yelena Y. Janjigian, et al., Pembrolizumab plus trastuzumab andchemotherapy for HER2+ metastatic gastric or gastroesophageal junction （G/GEJ） cancer: Initial findings of the global phase 3 KEYNOTE-811 study.2021 ASCO Abstract 4013；
4.Richard S. Finn et al., Pembrolizumab （pembro） versus placebo （pbo） in patients （pts）with advanced hepatocellular carcinoma （aHCC） previously treated with sorafenib: Updated data from the randomized,phase 3 KEYNOTE-240 study. 2021 ASCO Abstract 4072.
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