藥物晶型專利保護(hù)簡析

       藥物晶型研究無論是在創(chuàng)新藥還是仿制藥開發(fā)中都極為重要，藥物晶型專利保護(hù)的重要性在于，對于原研企業(yè)而言，可以延長基礎(chǔ)專利的保護(hù)期，獲得更長時間的壟斷，同時對仿制藥企業(yè)形成專利壁壘；對于仿制藥企業(yè)而言，通過研發(fā)不同的藥物晶型并請求專利保護(hù)，可以繞開原研藥企的專利壁壘，形成自己的知識產(chǎn)權(quán)，在激烈的競爭中博取一席之地。

       在藥物晶型專利的實質(zhì)審查、復(fù)審與無效審查中，主要的問題與爭論來自于新穎性、創(chuàng)造性的判定和說明書公開不充分這三個方面，故本文嘗試從以上三方面對藥物晶型專利保護(hù)進(jìn)行簡析，希望達(dá)到拋磚引玉的作用。

       新穎性

       《專利法》第二十二條規(guī)定：新穎性，是指該發(fā)明或者實用新型不屬于現(xiàn)有技術(shù)；也沒有任何單位或者個人就同樣的發(fā)明或者實用新型在申請日以前向國務(wù)院專利行政部門提出過申請，并記載在申請日以后公布的專利申請文件或者公告的專利文件中。

       在談及藥物晶型專利新穎性時，首先要面對的是藥物晶體如何確認(rèn)的問題，選擇合適的手段進(jìn)行確認(rèn)，既是藥物晶體專利具備新穎性的最好體現(xiàn)，也是權(quán)利保護(hù)范圍概括得當(dāng)、合理的必然要求。表征是為了將申請專利的此晶型與現(xiàn)有技術(shù)的彼晶型區(qū)分開來，同時也將專利申請中的此晶型與后來人生產(chǎn)的彼晶型進(jìn)行比較，判定侵權(quán)與否，保護(hù)自己的權(quán)力。

       藥物晶型的主要表征手段包括X-射線衍射［X-ray diffraction，XRD，包括單晶衍射(X-ray single crystal diffraction)粉末衍射(X-ray powder diffraction，XR-PD)］、熱分析(差熱掃描分析，differential scanning calorimeter，DSC)、熱重分析(thermogravimetric analyzer，TGA)、紅外光譜(infrared spectroscopy，IR)、拉曼光譜( raman spectra，RS)等。在以上表征手段中，X-射線粉末衍射的地位高于其它表征方式。

       X-射線粉末衍射最靠譜

       在使用X-射線粉末衍射法圖譜對專利新穎性的判定中，峰位置是圖譜鑒別的最主要特征。對于不同晶體，低角度線的晶面間距d越大，晶體之間相似的機(jī)會越小，而高角度線的晶面間距d值小，晶體之間相近似的機(jī)會多。所以從新穎性角度來講，選擇X粉末衍射圖譜進(jìn)行比較，尤其要注意比較峰位置和低角度值是否在誤差范圍內(nèi)。一般來講，主張的誤差越小，越容易與現(xiàn)有技術(shù)區(qū)分開來。

       除了峰位置，峰強度也是專利申請案件中常見的爭議點。一般情況下，應(yīng)本著峰位偏移但不缺失即可以初步判定為同一晶型的原則，一般首先考慮的是峰位置，如果峰位置能對上，即使有偏移，也應(yīng)初步判定為相同的晶體，其次，可進(jìn)一步考慮各衍射峰的強度及峰形。

       判定時需要注意的是，測定的環(huán)境條件測定方法和儀器型號對于測定結(jié)果都具有一定的影響，因此，不是在同一條件下進(jìn)行的檢測結(jié)果通常不具備可比性。

       在使用X射線粉末衍射圖譜對新穎性的判定中，應(yīng)該強調(diào)整體把握、綜合判斷的原則，需要考慮d值、低角度、強度、特征線和峰形完整性這5個方面。其中最重要的是峰位置。感興趣的讀者可以參考學(xué)習(xí)正大天晴訴天津藥物研究院阿德福韋酯結(jié)晶無效案。

       除了X射線粉末衍射圖譜外，IR、TGA、DSC、RS等圖譜均可以作為粉末衍射圖譜的輔助方法，多種檢測手段的聯(lián)合使用更有利于將專利申請與現(xiàn)有技術(shù)區(qū)分開來。

       舉證責(zé)任問題

       在藥物晶型專利保護(hù)的不同階段，對于新穎性的舉證責(zé)任不同。

       在實審階段，多數(shù)案例表現(xiàn)為在認(rèn)可了申請人要求保護(hù)的晶型具備新穎性的情況下，一般認(rèn)可該晶型具備創(chuàng)造性，其原因是認(rèn)為藥物晶型的制備獲得有不可預(yù)期性。但是在以下情況下，可以推定申請不具備新穎性：

       對比文件未公開固態(tài)化合物的任何晶體表征參數(shù)；

       對比文件中晶體參數(shù)的測定方法和/或測定條件不同于本申請；

       對比文件中公開的晶體表征參數(shù)類型不同于本申請。

       實審的這種操作方式實際上是將舉證責(zé)任更多的讓申請人承擔(dān)，由申請人提供證據(jù)表明本申請相對于對比文件而言具備新穎性。在進(jìn)行新穎性推定時，儀器、檢測條件、純度、溶劑殘留等都會對獲得的圖譜參數(shù)產(chǎn)生影響，應(yīng)該怎樣判定是屬于誤差還是真實的差異，當(dāng)審查員和申請人存在不同的見解，而本領(lǐng)域目前也沒有統(tǒng)一的判斷標(biāo)準(zhǔn)，需要個案分析，同時結(jié)合公知常識證據(jù)。

       在復(fù)審階段，對于新穎性的判定原則和方式與實審階段基本相同，舉證責(zé)任仍然在申請人。申請人可以通過提交對比實驗數(shù)據(jù)證明本申請保護(hù)的晶體不同于對比文件公開的晶體。

       在無效階段，采用的判斷原則與實審和復(fù)審不同，采用“無法證明一樣就說明不一樣”的標(biāo)準(zhǔn)，在審理過程中，采用“誰主張，誰舉證”的原則，無效請求人需要需要為自己提供足夠的證據(jù)支持，需要證明無效專利確實無法區(qū)分另一種晶體，這個舉證責(zé)任存在很大的難度，除非已經(jīng)制備出了包括想要無效的專利中的所有特征峰并且與該專利保護(hù)的晶體不同的晶型。這樣大難度的舉證責(zé)任使得采用新穎性進(jìn)行無效成功的可能性不高。

       創(chuàng)造性

       《專利法》第二十二條規(guī)定：創(chuàng)造性，是指與現(xiàn)有技術(shù)相比，該發(fā)明具有突出的實質(zhì)性特點和顯著的進(jìn)步，該實用新型具有實質(zhì)性特點和進(jìn)步。

       《專利審查指南》中給出了對于突出的實質(zhì)性特點的一般性判斷標(biāo)準(zhǔn)和顯著的進(jìn)步的判斷標(biāo)準(zhǔn)。

       突出的實質(zhì)性特點的判斷：判斷發(fā)明是否具有突出的實質(zhì)性特點，就是要判斷對本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說，要求保護(hù)的發(fā)明相對于現(xiàn)有技術(shù)是否顯而易見。如果要求保護(hù)的發(fā)明相對于現(xiàn)有技術(shù)是顯而易見的，則不具有突出的實質(zhì)性特點；反之則具有突出的實質(zhì)性特點。

       顯著的進(jìn)步的判斷：在評價發(fā)明是否具有顯著的進(jìn)步時，主要應(yīng)當(dāng)考慮發(fā)明是否具有有益的技術(shù)效果。

       三步法判斷創(chuàng)造性

       三步法是化學(xué)發(fā)明創(chuàng)造性審查標(biāo)準(zhǔn)的一般性規(guī)定，通過以下三步完成：

       1.確定最接近的現(xiàn)有技術(shù)；

       2.確定發(fā)明的區(qū)別技術(shù)特征和發(fā)明實際解決的技術(shù)問題；

       3.判斷要求保護(hù)的發(fā)明對本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說是否顯而易見，對于存在啟示的還要判斷新技術(shù)是否產(chǎn)生了預(yù)料不到的技術(shù)效果。

       具體到晶體領(lǐng)域而言，同一化合物的不同晶體可能具有不同的物理化學(xué)性質(zhì)，包括溶解度、穩(wěn)定性、生物利用度等等。開發(fā)已知化合物的不同晶體或者無定形產(chǎn)品、水合物等以獲得更有利于工業(yè)生產(chǎn)或者更適合于制備藥物制劑的產(chǎn)品是本領(lǐng)域的普遍訴求，通常通過采用常規(guī)手段或者與最接近的現(xiàn)有技術(shù)中公開的相似方法就可以制備得到想要的晶型，雖然可能存在難度，但總歸通過常規(guī)的方法和有限的實驗次數(shù)，就可以完成以上工作，所以本領(lǐng)域技術(shù)人員有動機(jī)進(jìn)行新晶體的制備，其技術(shù)效果也是可以預(yù)見的。因此，在述及制備晶體的創(chuàng)造性時，對于結(jié)合啟示普遍認(rèn)為是顯而易見的。綜上所述，采用三步法判斷創(chuàng)造性，其實最終 極有可能需要判斷是否產(chǎn)生了預(yù)料不到的技術(shù)效果。

       預(yù)料不到的技術(shù)效果和用途

       《專利審查指南》中對于化學(xué)領(lǐng)域化合物的創(chuàng)造性審查規(guī)定：結(jié)構(gòu)上與已知化合物接近的化合物，必須要有預(yù)料不到的用途或者效果。此預(yù)料不到的用途或者效果可以是與該已知化合物的已知用途不同的用途；或者是對已知化合物的某一已知效果有實質(zhì)性的改進(jìn)或者提高；或者是在公知常識中沒有明確的或者不能由常識推論得到的用途或效果。

       雖然某種化合物是否存在晶型，存在多少晶型以及存在何種晶型是不可預(yù)期的，但卻是客觀存在的，且晶體一般是對已知化合物采用公知結(jié)晶手段后得到的必然產(chǎn)物，即只要某種化合物確實存在采用公知結(jié)晶方法就能夠獲得晶體，本領(lǐng)域技術(shù)人員如果想要獲得該化合物的晶體，并不需要付出創(chuàng)造性的勞動就可以獲得，除非該化合物晶體存在意想不到的技術(shù)效果。

       綜上所示可以看出，在判斷藥物晶型專利創(chuàng)造性時的重點和難點其實是在于判斷技術(shù)效果和用途是否達(dá)到了不可預(yù)料的程度。

       《專利審查指南》中規(guī)定：發(fā)明同現(xiàn)有技術(shù)相比，其技術(shù)效果產(chǎn)生“質(zhì)”的變化，具有新的性能；或者產(chǎn)生“量”的變化，超出人們預(yù)期的想象。這種“質(zhì)”和“量”的變化，對所屬技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員來說，事先無法預(yù)測或者推理出來。

       晶體相對于油狀物或者無定形在取用、稱量、配制、干燥等方面均具有優(yōu)勢，而且晶體本身就是一種相對穩(wěn)定的形式，因此，晶體具有更好的穩(wěn)定性是本領(lǐng)域公知的晶體性狀，基于提高穩(wěn)定性而進(jìn)行的技術(shù)效果的陳述一般情況下不能被認(rèn)為是取得了預(yù)料不到的技術(shù)效果。其次，晶體大多是從溶液中結(jié)晶出來的，結(jié)晶能夠進(jìn)一步降低產(chǎn)物中的雜質(zhì)，提高純度，這也是公知的，所以基于純度從而使得更有利于化合物的應(yīng)用一般也不屬于預(yù)料不到的技術(shù)效果。

       藥物晶體能夠帶來穩(wěn)定性、純度、良好的生物利用度、溶解性、耐儲存等技術(shù)效果都是本領(lǐng)域已知的技術(shù)效果。在判斷上述技術(shù)效果能否達(dá)到“預(yù)料不到”時，應(yīng)該充分檢索，來判斷對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來講，上述技術(shù)效果是否達(dá)到了無法預(yù)期和合理推出的顯著“量變”的程度。若所述晶體的技術(shù)效果是常規(guī)的晶體共有的特性之外的其它性質(zhì)，則直接可以判斷該化合物晶體產(chǎn)生了“質(zhì)變”的技術(shù)效果，從而具備創(chuàng)造性。以上技術(shù)效果的說明很大程度上依賴于實驗數(shù)據(jù)，所以藥物晶型專利申請中實驗數(shù)據(jù)的要求一般較高。

       對于醫(yī)藥企業(yè)來講，在申請藥物晶型專利時，如果是新化合物，則需要重視晶體產(chǎn)品的確認(rèn)和制備，對于技術(shù)效果的要求相對較低；如果是屬于與現(xiàn)有技術(shù)已知化合物“結(jié)構(gòu)接近的化合物”，則需要重視對晶體技術(shù)效果的描述。

       在創(chuàng)造性無效請求成功的關(guān)鍵就在于找到良好的證據(jù)作為最接近的現(xiàn)有技術(shù)，這就使得專利權(quán)人需要提供確實的證據(jù)證明本專利具備“預(yù)料不到的技術(shù)效果”，才能維權(quán)成功。對于專利權(quán)人而言，這是比較困難的，因為大多數(shù)晶體專利的技術(shù)效果不會超出晶體產(chǎn)品那些共有的技術(shù)效果。所以，在無效中，選擇創(chuàng)造性作為無效理由的成功率要大于新穎性。

       公開充分

       《專利法》第二十六條規(guī)定：說明書應(yīng)當(dāng)對發(fā)明或者實用新型作出清楚、完整的說明，以所屬技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠?qū)崿F(xiàn)為準(zhǔn)；必要的時候，應(yīng)當(dāng)有附圖。

       公開充分需要同時滿足3個要件，本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)說明書公開的內(nèi)容能夠?qū)崿F(xiàn)技術(shù)方案解決技術(shù)問題及產(chǎn)生預(yù)期效果。

       說明書應(yīng)該說明化合物晶體的組成和晶體結(jié)構(gòu)，而且應(yīng)當(dāng)記載能夠證明所述晶體的物質(zhì)組成和微觀結(jié)構(gòu)的相應(yīng)的物理化學(xué)參數(shù)；同時，說明書還應(yīng)當(dāng)記載所述化合物晶體的至少一種制備方法，使得本領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠?qū)嵤?。如果本領(lǐng)域的技術(shù)人員根據(jù)說明書公開的信息不能確認(rèn)所述化合物晶體的物質(zhì)組成或者微觀結(jié)構(gòu)，或者依據(jù)說明書公開的制備方法不能確信是否能夠得到所述化合物晶體，則說明書對于所述化合物晶體的公開未達(dá)到本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠?qū)崿F(xiàn)的程度。

       在判斷說明書公開是否充分時，是以權(quán)利要求書請求保護(hù)的技術(shù)方案為判斷出發(fā)點，看是否能夠得到權(quán)利要求保護(hù)的晶體化合物。對于權(quán)利要求書中出現(xiàn)對晶體化合物水含量、粒徑、熔點、純度、分布等的限定特征時，不僅需要判斷說明書公開的制備方法是否能夠制備所以晶體產(chǎn)品，還要關(guān)注所限定的水以及其它物化狀態(tài)。

       在說明書公開方面最為經(jīng)典的例子為晶種制備的實施例公開，如果在制備新晶型時使用了晶種，然而在說明書中并沒有體現(xiàn)該晶種的獲得方法，此種情況下，可以判定為公開不充分。假如專利權(quán)申請人想要說明所用晶種為通過已知的公開出版物的方法所獲得，這時結(jié)晶得到的晶體的新穎性可能會受到質(zhì)疑。

       參考文獻(xiàn)：

       1.從專利無效、行政訴訟的案例看藥物晶型的創(chuàng)造性。中國發(fā)明與專利，2016年第2期，110-115

       《藥物晶型專利保護(hù)》白光清編

       2.藥物晶型專利的新穎性探討。張輝等。中國新藥雜志，2016,25(5).

       3.藥物晶型專利的創(chuàng)造性判斷探討。中國發(fā)明與專利，2017年第5期，79-81.