BCMA靶點強者輩出誰能笑傲江湖？

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作者：篤行來源：新浪醫(yī)藥新聞

2021-06-16

近日，BCMA靶點消息不斷。6月1日，美國FDA授予楊森的Teclistamab（JNJ-64007957）突破性療法認定（BTD），Teclistamab是一款CD3×BCMA雙抗。6月3日，岸邁生物的CD3/BCMA雙抗EMB-06的臨床試驗申請獲NMPA受理。

BCMA作為多發(fā)性骨髓瘤（MM）的關鍵診斷標志物和治療靶點，諸多公司相繼布局。目前，靶向BCMA的CAR-T細胞療法和ADC藥物已經(jīng)獲批上市，雙抗藥物正蓄勢待發(fā)。未來，靶向BCMA的雙抗、ADC和CAR-T誰能笑傲江湖，值得深思。

01 BCMA

BCMA全稱B細胞成熟抗原（B cell maturation antigen），屬于腫瘤壞死因子受體家族成員。BCMA主要表達于晚期B細胞、短壽命增殖漿母細胞和長壽命漿細胞表面，而在初始B細胞、CD34陽性造血干細胞和其他正常組織細胞中不表達。憑借特異性的表達能力，BCMA成為多發(fā)性骨髓瘤（MM）良好的診斷標志物和治療靶點。

BCMA的配體主要是BAFF和APRIL。當BCMA與BAFF結合后，可活化經(jīng)典及非經(jīng)典NF-κB通路和JNK信號通路，上調(diào)抗凋亡蛋白表達，下調(diào)促凋亡蛋白的表達；當BCMA與APRIL結合后，上調(diào)免疫檢查點表達水平，創(chuàng)造一個免疫抑制的骨髓微環(huán)境。

02 BCMA ADC

Blenrep（Belantamab mafodotin, GSK2857916）是由GSK研發(fā)的一款靶向BCMA的ADC藥物，也是全球首款BCMA ADC藥物。2020年8月，Blenrep獲批用于治療先前已接受過至少四種療法的復發(fā)性或難治性多發(fā)性骨髓瘤（R/R MM）成人患者。

Blenrep結構：

（1）抗體：J6M0是一款全人源化抗BCMA單抗，在Fc區(qū)通過去鹽藻糖基化，增強了單抗FcR的結合能力，可更有效阻斷由BCMA與BAFF/APRIL結合而活化的NF-kB的下游通路，下調(diào)抗凋亡蛋白表達并上調(diào)促凋亡蛋白表達。

（2）Linker：不可裂解Linker，不具有旁觀者效應。

（3）Payload：Blenrep使用MMAF作為Payload，MMAF為一種微管蛋白抑制劑，能通過阻斷微管聚合抑制細胞分裂，使腫瘤細胞停止于G/M期并誘導細胞凋亡，DAR=4。

Blenrep的獲批上市基于關鍵性DREAMM-2研究，試驗共入組196例既往過度治療的R/R MM患者，既往接受過7種中位治療方案。試驗結果顯示，Blenrep 2.5mg/kg Q3W單藥治療的總緩解率為31%。在病情緩解的患者中，有73%的患者DoR≥6個月。

在不良事件方面，Blenrep3級或以上不良事件包括角膜病變/微囊藻樣上皮改變（MEC；46%）、血小板減少（22%）、貧血（21%）、淋巴細胞計數(shù)下降（13%）和中性粒細胞減少（11%）。接近一半的受試者不得不忍受角膜病變的眼**，Blenrep的安全性難言可觀。

2020年ASCO還公布了Blenrep聯(lián)用硼替佐米/地塞米松治療MM的數(shù)據(jù)，聯(lián)用方案整體ORR達78%，VGPR達50%。整體療效數(shù)據(jù)十分亮眼，但不良事件發(fā)生率隨之提升，3級或以上TRAE包括角膜病變（MEC，56%）、血小板減少（61%）。未來，GSK需要考慮如何控制Blenrep方案的安全性，否則角膜病變導致的失明恐怕是患者無法接受的。

03 BCMA 雙抗

BCMA雙抗可同時靶向骨髓瘤細胞上BCMA和T細胞上CD3，通過招募T細胞對BCMA高表達的骨髓瘤細胞進行殺傷，目前尚無CD3×BCMA雙抗產(chǎn)品獲批上市。多家跨國巨頭布局BCMA雙抗，包括再生元、艾伯維、楊森、輝瑞、安進。國內(nèi)百濟神州（引入安進的AMG701）和岸邁生物（EMB-06）也布局了這一雙抗靶點組合。

從設計上看，大部分雙抗產(chǎn)品均為靜脈給藥，而楊森和輝瑞的雙抗品種為皮下給藥，皮下給藥有望降低靜脈給藥的高毒副作用，提升藥物安全性。

從有效性數(shù)據(jù)分析，楊森的Telistamab整體ORR達65%，其次是Abbvie的TNB-383B，ORR達52%；從安全性的角度分析，楊森、艾伯維、再生元的雙抗產(chǎn)品盡管血液**較高，但目前未觀察到三級或以上CRS與NT，安全性相對較高。輝瑞的PF-06863135由于在Ⅱ期臨床發(fā)現(xiàn)3例外周神經(jīng)痛不良反應而暫停試驗，安進的AMG701因CRS風險暫?；颊呷虢M，而AMG420因使用BiTE平臺，半衰期過短也早早中止了臨床。

對于雙抗產(chǎn)品而言，研發(fā)速度是第一要素。目前，CD3×BCMA的雙抗布局已略顯擁擠，對于雙抗間的競爭，或許最好的策略是憑借良好的Ⅱ期數(shù)據(jù)率先上市，利用先發(fā)優(yōu)勢搶占市場的關鍵。而優(yōu)于作用機制類似，雙抗不及CAR-T療法的臨床療效預計未來難以與CAR-T療法匹敵。面對CAR-T的競爭，雙抗或可采用低價策略予以匹敵，畢竟，目前自體CAR-T價格過于昂貴，普適性較低。

04 BCMA CAR-T

Abecma是BMS和Bluebird公司聯(lián)合開發(fā)的、首個獲批上市的靶向B細胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T療法，適應癥為MM。Abecma的獲批上市基于KarMMa的關鍵性Ⅱ期臨床試驗，整體ORR達72%，CR為28%，療效數(shù)據(jù)十分亮眼。安全性方面，≥3級CRS的發(fā)生率為9％，其中一名患者發(fā)生5級CRS，≥3級NT的發(fā)生率為4％。CAR-T療法療效顯著優(yōu)于雙抗及ADC藥物的核心原因在于CAR-T可以以非MHC限制性方式識別和殺傷腫瘤細胞，對于目標抗原低表達的腫瘤細胞同樣具有識別和殺傷功能。

但Abecma的定價過于高昂，總定價41.95萬美元，價格可能是雙抗療法的兩倍。而強生/傳奇生物的BCMA CAR-T亦在緊追不舍，2020年12月已向FDA遞交BLA申請，根據(jù)2021ASCO最新披露的數(shù)據(jù)，ORR為95%，CR為75%，3級或以上CRS發(fā)生率為10%，無3級以上神經(jīng)**（NT），數(shù)據(jù)較Abecma有明顯優(yōu)勢。此外，該藥物正在探索門診用藥的適應性，未來有望降低CAR-T藥物整體費用。

05 總結

靶向BCMA的治療方法正展示出百花齊放的繁榮景象，新一代療法如雙抗、ADC、CAR-T悉數(shù)上陣，從療效的角度，CAR-T療法正憑借較高的ORR和CR脫穎而出，但其安全性風險，包括CRS和NT風險不容小覷。而雙抗、ADC藥物亦不甘落后，聯(lián)用方案有望進一步提升療效，但隨之提升的安全性風險亦值得考慮。但BCMA這一賽道的空間究竟幾何，仍值得深入探討，畢竟，無論是CAR-T療法，抑或雙抗和ADC，均獲批既往接受過四種或更多療法的MM適應癥，空間十分有限?；蛟S，誰能搶先獲批前線適應癥，率先撼動來那度胺、硼替佐米、達雷妥尤單抗等藥物的地位，誰才能真正笑傲江湖。

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