1、2型糖尿病均迎來新進(jìn)展：支持批準(zhǔn)、引進(jìn)授權(quán)……

       2020年發(fā)表在《英國醫(yī)學(xué)雜志》上的一項研究數(shù)據(jù)顯示，在中國，糖尿病患者人數(shù)已超過1.298億。作為一種復(fù)雜的、伴隨終身的疾病，糖尿病的并發(fā)癥高發(fā)給患者及其家庭、社會帶來沉重負(fù)擔(dān)。

       今年是人類發(fā)現(xiàn)胰島素的100周年，近百年來，人們一直在探索糖尿病的致病機(jī)制，致力于為患者提供安全有效的控糖方案。創(chuàng)新持續(xù)不斷，近日，糖尿病領(lǐng)域再次迎來一系列新進(jìn)展。

       1. teplizumab獲FDA專家10：7票支持批準(zhǔn)，有望成為1型糖尿病首 款抗體藥

       1型糖尿?。═1D）是一種慢性自身免疫疾病，是由于胰 腺中產(chǎn)生胰島素的β細(xì)胞遭到破壞刺激而形成的疾病。全世界范圍內(nèi)有約上百萬患者，在兒童和青少年中最常見，患者需要每天注射胰島素來維持生存，目前尚無有效干預(yù)措施預(yù)防T1D。

       Teplizumab（PRV-031）是一款人源化抗CD3單克隆抗體，能夠阻止CD3-TCR復(fù)合物形成，進(jìn)而阻止T細(xì)胞攻擊胰島β細(xì)胞。

       5月27日，Teplizumab獲得FDA內(nèi)分泌和代謝藥物咨詢委員會（EMDAC）以10（贊成）：7票（反對）贊成批準(zhǔn)。若最終能順利獲批，teplizumab將成為1型糖尿病首 款抗體藥。

       臨床療效

       在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志上發(fā)表的臨床數(shù)據(jù)顯示【2】，在涉及超過1000例1型糖尿病患者中，其中超過800例患者接受了teplizumab治療。與安慰劑組對比，templizumab可以將高危I型糖尿病人群的發(fā)病時間延緩兩年以上，同時可以有效降低高危糖尿病人群的發(fā)病率。

       具體而言，與安慰劑相比，單次14天療程的teplizumab治療可顯著延遲T1D的發(fā)作，高風(fēng)險兒童和成人患者發(fā)作中位時間為48.4個月，而安慰劑組僅為24.4個月。在隨訪期間，安慰劑組有72％被診斷為1型糖尿病，而teplizumab組僅為43％。安全性方面，teplizumab耐受性良好，數(shù)據(jù)與初診患者的既往研究結(jié)果一致。

       此外，在關(guān)鍵TN-10試驗中【3】，相比于安慰劑，templizumab能夠?qū)㈩净家葝u素依賴的T1D但尚未有癥狀的患者的疾病發(fā)生時間平均推遲約3年。

       2. 國際臨床實(shí)踐指南發(fā)布：推薦SGLT-2抑制劑或GLP-1受體激動劑用于成人2型糖尿病患者

       2型糖尿病 (T2D) 作為當(dāng)前最為常見的一種代謝疾病，在過去的50年間，患病人數(shù)持續(xù)增長，并且呈現(xiàn)出由西方國家向亞、非洲等西太平洋國家蔓延的趨勢。另外，根據(jù)現(xiàn)有的模型預(yù)計，截至到2045年，全球約有將近7億人將受這一疾病所困擾【4】。與先天性的胰島素分泌不足所致的1型糖尿病不同，胰島素抵抗 (insulin resistance) 被認(rèn)為是導(dǎo)致T2D發(fā)生發(fā)展的主要原因。雖然近些年關(guān)于T2D的研究非常之多，但具體的致病機(jī)制直到現(xiàn)在依然不是很清楚。

       T2D患者的心血管疾病、腎 臟疾病和其他并發(fā)癥的風(fēng)險都會增加。隨著高質(zhì)量試驗證據(jù)的積累，2型糖尿病的管理正在從血糖治療目標(biāo)主導(dǎo)轉(zhuǎn)向同時關(guān)注心血管和腎 臟獲益。

       SGLT-2（鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2）抑制劑和GLP-1（胰高血糖素樣肽1）受體激動劑是兩類較為新型的降糖藥，不但用于****治療后血糖水平仍然升高的人群，近年來隨著試驗證明其心腎獲益，這些藥物有潛力更早用于治療。

       因此，5月11日，《英國醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表國際臨床實(shí)踐指南，對SGLT-2抑制劑或GLP-1受體激動劑用于成人2型糖尿病做出推薦【7】。

       指南建議：

       （1）具有≤3個心血管危險因素，但沒有CVD（心血管疾?。┗駽KD（慢性腎 臟疾病）：不建議啟動SGLT-2抑制劑或GLP-1受體激動劑治療（弱推薦）。

       （2）＞3個心血管危險因素，但沒有CVD或CKD：建議開始使用SGLT-2抑制劑（弱推薦），不建議啟動GLP-1受體激動劑治療（弱推薦）。

       （3）已確診CVD或CKD：弱推薦開始使用SGLT-2抑制劑和GLP-1受體激動劑。

       （4）已確診CVD和CKD：強(qiáng)烈推薦開始使用SGLT-2抑制劑，弱推薦開始使用GLP-1受體激動劑。

       心血管危險因素包括：年齡＞60歲，男性，亞裔、非裔或西班牙裔，心血管疾病或腎病家族史，糖化血紅蛋白控制不佳（＞6.5%），正在吸煙，高血壓控制不佳（＞140/90 mm Hg），血脂異常（總膽固醇≥5.2 mmol/L）。

       3. GCGR/GLP-1R雙重激動劑臨床試驗申請獲CDE受理

       5月14日，中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）藥品審評中心（CDE）官網(wǎng)顯示，阿斯利康申報1類新藥cotadutide注射液臨床試驗申請，并獲得受理【8】。

       Cotadutide是一款胰高血糖素受體（GCGR）和胰高糖素樣肽-1受體（GLP-1R）雙重激動劑。GCGR和GLP-1R是G蛋白偶聯(lián)受體家族成員，它們是維持人體血糖平衡的兩個重要“調(diào)節(jié)器”：在饑餓狀態(tài)下，GCGR通過與其配體胰高血糖素結(jié)合來提高人體血糖水平；而GLP-1R主要在攝食后發(fā)揮作用，通過與其配體胰高血糖素樣肽-1結(jié)合，刺激胰島素分泌，使餐后血糖降低并維持在正常水平。

       在一項針對2型糖尿病患者的隨機(jī)、雙盲、2a期研究中，初步證實(shí)了其降糖作用是由增強(qiáng)的胰島素分泌和延遲的胃排空介導(dǎo)。更多臨床研究結(jié)果顯示，在患有脂肪肝的２型糖尿病超重患者中，cotadutide表現(xiàn)出降低肝 臟脂肪水平和減輕肝纖維化的效果【9】。

       4. GLP-1/GIP雙靶點(diǎn)激動劑，華東醫(yī)藥2800萬美元引進(jìn)

       6月2日，華東醫(yī)藥宣布與日本SCOHIA公司達(dá)成合作，以400萬美元首付款和最高2400萬美元的開發(fā)、注冊和銷售里程碑付款獲得了處于臨床I期的GLP-1/GIPR雙靶點(diǎn)激動劑降糖藥SCO-094在中國、韓國、澳大利亞等25個亞太國家和地區(qū)（不含日本）的獨(dú)家開發(fā)、生產(chǎn)及商業(yè)化權(quán)益【10】。

       雙靶點(diǎn)激動劑是同時特異性結(jié)合兩種受體的生物學(xué)分子。其與靶點(diǎn)結(jié)合后能激活下游通路，增強(qiáng)靶點(diǎn)的生物學(xué)效應(yīng)，并同時發(fā)揮兩個靶點(diǎn)的優(yōu)勢，起到雙重作用效果，是近年來糖尿病領(lǐng)域一個備受關(guān)注的焦點(diǎn)。

       SCO-094 是一種特異性雙靶點(diǎn)激動劑，選擇性激活 GLP-1受體和 GIP受體，激動下游通路，產(chǎn)生控制血糖、減重等生物學(xué)效應(yīng)。臨床前體外研究表明，SCO-094 具有較強(qiáng)靶點(diǎn)結(jié)合活性和細(xì)胞生物活性。動物體內(nèi)藥效結(jié)果顯示，其具有強(qiáng)大的降糖效果，減肥及改善肝功能、降低甘油三酯和抑制肝 臟脂肪變性作用。

       臨床研究方面，SCO-094 正在英國進(jìn)行一項評估單次皮下給藥對 2 型糖尿病患者耐受性、安全性、藥代動力學(xué)和藥效學(xué)的隨機(jī)、安慰劑對照、雙盲、單中心的臨床試驗。在臨床試驗中，已經(jīng)觀察到了預(yù)期的降糖效果，而且目前所有受試者均未出現(xiàn)低血糖，此臨床試驗尚處于盲態(tài)。

       隨著治療理念的發(fā)展和創(chuàng)新藥物的不斷產(chǎn)生，為患者提供兼顧心血管代謝獲益和依從性高的降糖選擇已成為糖尿病治療與藥物研發(fā)的共同目標(biāo)。相信在不久的將來，隨著科研的進(jìn)一步深入，以及跨學(xué)科和跨國界的合作，糖尿病這種古老疾病的治療將從根本上發(fā)生改變。

       參考：

       1． https://endpts.com/fda-adcomm-votes-in-favor-of-approving-provention-bios-drug-to-delay-type-1-diabetes/；

       2． https://doi.org/10.1056/NEJMoa1902226；

       3． https://endpts.com/news-briefing-10-years-later-teplizumab-gets-a-second-shot-at-an-fda-ok-jj-files-for-amivantamab-approval-in-europe/；

       4． Cho, N. H. et al. IDF Diabetes Atlas: global estimates of diabetes prevalence for 2017 and projections for 2045. Diabetes Res. Clin. Pract.138, 271–281 (2018)；

       5． Vivian EM. Drugs Context. 2014 Dec 19; 3212264；

       6． Sussman MA, V?lkers M, Fischer K, Bailey B, Cottage CT, Din S, Gude N, Avitabile D, Alvarez R, Sundararaman B, Quijada P, Mason M, Konstandin MH, Malhowski A, Cheng Z, Khan M, McGregor M: Myocardial AKT: the omnipresent nexus. Physiol Rev. 2011, 91: 1023-1070. 10.1152/physrev.00024.2010；

       7． Li S, Vandvik P O, Lytvyn L, Guyatt G H, Palmer S C, Rodriguez-Gutierrez R, et al., (2021). SGLT-2 inhibitors or GLP-1 receptor agonists for adults with type 2 diabetes: a clinical practice guideline. BMJ, doi:10.1136/bmj.n1091；

       8． Retrieved May 14，2021 from http://www.cde.org.cn/news.do?method=changePage&pageName=service&frameStr=25#；

       9． New CVRM: emerging pipeline. Retrieved March 26, 2021, from https://www.astrazeneca.com/content/dam/az/Investor_Relations/events/New_CVRM_emerging_pipeline_presentation.pdf；

       10.Retrieved June 02, 2021, from https://mp.weixin.qq.com/s/qGLR1ieXg5nUGSTKDa4QYg.