Sotrovimab獲FDA緊急使用授權(quán) “廣譜”治療輕中度 COVID-19

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來源：藥渡

2021-06-01

5月26日，美國FDA授予COVID-19單抗藥物sotrovimab緊急使用授權(quán)（EUA），用于病毒檢測為陽性、有高風(fēng)險發(fā)展為嚴(yán)重COVID-19（包括住院和死亡）的輕度至中度成人和青少年（12歲及以上，體重至少40公斤）患者【1】。

Sotrovimab是由葛蘭素史克（GSK）與Vir Biotechnology（以下簡稱Vir）公司合作開發(fā)的一款中和抗體。此次批準(zhǔn)，將為對抗COVID-19大流行提供另一種有效的治療方案。

中和抗體——抗擊新冠的“新利器”

在抗擊新冠疫情的療法開發(fā)方面，中和抗體的開發(fā)一直是研發(fā)的重心之一【2】。

中和抗體通過與新冠病毒的刺突蛋白相結(jié)合，可以阻止新冠病毒感染細(xì)胞。它們不但可以用于治療受到新冠病毒感染的患者，而且能夠作為預(yù)防性療法，給容易受到感染的高危人群提供被動免疫能力。

與**相比，它的優(yōu)勢在于在接受注射后能夠立即生效，并且對那些可能不能對**產(chǎn)生足夠免疫應(yīng)答的人群（包括一些老年人和免疫系統(tǒng)受到抑制的患者）同樣有效。

Sotrovimab中和抗體的發(fā)現(xiàn)

Sotrovimab是一種具有雙重作用的新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）單克隆抗體。2003年，科學(xué)家們在分析一名感染SARS-CoV-1的康復(fù)患者記憶B細(xì)胞時發(fā)現(xiàn)了一款名為S309的中和抗體。

它與刺突蛋白的抗體結(jié)合域（RBD）上一個高度保守的表位結(jié)合，不但具有中和SARS-CoV-1的活性，還表現(xiàn)出中和新冠病毒和其它多種冠狀病毒的能力。S309就是如今獲得FDA緊急授權(quán)的sotrovimab的前身。

高度保守的表位作為中和抗體開發(fā)靶點

研究人員發(fā)現(xiàn)，S309與新冠病毒S蛋白（S蛋白幫助病毒進(jìn)入人體細(xì)胞）結(jié)合的表位在新冠病毒中非常保守。迄今為止報道的11839個新冠病毒分離株（isolate）中只有4株在這一表位上出現(xiàn)突變。

研究認(rèn)為這4個病毒株上出現(xiàn)的突變并不影響S309與S蛋白的結(jié)合。而且，S309抗體結(jié)合的氨基酸在其它冠狀病毒家族中也高度保守。S309可能覆蓋所有相關(guān)冠狀病毒家族，這意味著即使新冠病毒繼續(xù)演變，它也很難克服S309的中和活性。在新冠突變病毒不斷出現(xiàn)的今天，一款具有“廣譜”效力的中和抗體無疑為治療COVID-19增添了有力的工具。

通過優(yōu)化Fc端，延長半衰期，增強主動免疫

**通過激發(fā)人體的適應(yīng)性免疫反應(yīng)，讓人體產(chǎn)生針對新冠病毒的抗體和免疫細(xì)胞反應(yīng)，我們稱之為“主動免疫”。而中和抗體則能夠通過與病毒結(jié)合，起到阻止它們進(jìn)入和感染細(xì)胞的作用，我們稱之為“被動免疫”。主動免疫產(chǎn)生過程較慢，但是可能更為長久，被動免疫見效更快，但是可能持續(xù)時間較短。

為了克服持續(xù)時間短的難題，在sotrovimab的開發(fā)過程中，通過利用XmAb抗體工程化技術(shù)，將sotrovimab單克隆抗體的Fc端進(jìn)行了進(jìn)一步優(yōu)化，不僅延長了中和抗體的半衰期，而且賦予了sotrovimab促進(jìn)樹突狀細(xì)胞（dendritic cells）成熟和激活CD8陽性T細(xì)胞的能力。這讓這些抗體有了與**類似的增強主動免疫反應(yīng)的潛力，從而可能進(jìn)一步延長對病原體的保護(hù)能力【3】。

因療效太好，提前終止III期臨床試驗

今年3月份，Vir公司和葛蘭素史克聯(lián)合宣布，基于對sotrovimab（VIR-7831）積極的中期分析結(jié)果，獨立數(shù)據(jù)監(jiān)督委員會（IDMC）建議提前終止sotrovimab用于治療高風(fēng)險COVID-19患者的III期臨床試驗。

在這一臨床試驗中，總計583名患者接受了sotrovimab單藥療法或安慰劑的治療。這些患者住院風(fēng)險是平均水平的3倍，死亡風(fēng)險是平均水平的2倍。中期分析結(jié)果表明，在接受治療后的29天里，sotrovimab組患者的住院或死亡風(fēng)險與對照組相比，降低85%（p=0.002）【4】。

“廣譜抗毒”，對多種新冠變體保持活性

隨著COVID-19疫情的持續(xù)，新冠病毒不斷產(chǎn)生新突變株，CHMP（人用醫(yī)藥產(chǎn)品委員會）還審評了幾項體外研究的數(shù)據(jù)，活病毒和假病毒體外檢測數(shù)據(jù)顯示，sotrovimab對多個受到關(guān)注的流行突變體保持活性，包括最初在巴西發(fā)現(xiàn)的P.1變體、美國加利福尼亞州發(fā)現(xiàn)的B.1.427/B.1.429變體、南非發(fā)現(xiàn)的B.1.351變體、英國發(fā)現(xiàn)的B.1.1.7變體、紐約發(fā)現(xiàn)的B.1.526變體和印度發(fā)現(xiàn)的B.1.617變體【5】。

目前，多種受到關(guān)注的突變病毒株攜帶的基因突變已經(jīng)表現(xiàn)出逃避抗體中和活性的潛力。因此，對突變病毒株免疫逃逸能力的追蹤對中和抗體療法開發(fā)非常重要，而sotrovimab選擇了高度保守的表位作為中和抗體開發(fā)的靶點，避免了突變體免疫逃逸。中和抗體在治療早期COVID-19患者和暴露后預(yù)防環(huán)境下取得的快速成功得益于此前積累的快速分離人類單克隆抗體的經(jīng)驗，多種優(yōu)化抗體Fc端的手段，以及在抗體生產(chǎn)過程方面的進(jìn)步。

在COVID-19流行之際，我們預(yù)祝更多新冠**和療法的開發(fā)傳來捷報，早日幫助控制疫情，讓世界人民回歸正常生活。

參考：

1.FDA authorizes Vir-GSK antibody as variants threaten Eli Lilly mAb；

2.Identification and Characterization of a Potential Therapeutic COVID-19 Antibody by Vir Biotechnology Published in Nature. Retrieved May 18, 2020, from https://www.globenewswire.com/news-release/2020/05/18/2034778/0/en/Identification-and-Characterization-of-a-Potential-Therapeutic-COVID-19-Antibody-by-Vir-Biotechnology-Published-in-Nature.html；

3.Fozouni et al., Direct detection of SARS-CoV-2 using CRISPR-Cas13a and a mobile phone. medRxiv, doi: https://doi.org/10.1101/2020.09.28.20201947；

4.Vir Biotechnology and GSK announce VIR-7831 reduces hospitalisation and risk of death in early treatment of adults with COVID-19. Retrieved March 11, 2021, from https://www.gsk.com/en-gb/media/press-releases/vir-biotechnology-and-gsk-announce-vir-7831-reduces-hospitalisation-and-risk-of-death-in-early-treatment-of-adults-with-covid-19/；

5.Vir Biotechnology and GSK announce VIR-7831 reduces hospitalisation and risk of death in early treatment of adults with COVID-19. Retrieved March 11, 2021, from https://www.gsk.com/en-gb/media/press-releases/vir-biotechnology-and-gsk-announce-vir-7831-reduces-hospitalisation-and-risk-of-death-in-early-treatment-of-adults-with-covid-19/.

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