恒瑞1類新藥挺近NDA，釋放出了哪些信號？

       前不久，江蘇恒瑞開發(fā)的CDK4/6抑制劑SHR6390，已提交國內(nèi)針對乳腺癌的NDA；且在此1個(gè)月前，該品種還納入了CDE的突破性治療藥物程序，適應(yīng)癥為聯(lián)合氟維司群用于經(jīng)內(nèi)分泌治療后進(jìn)展的HR陽性/HER2陰性的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療。那么，SHR6390是個(gè)怎樣的品種？都經(jīng)歷了怎樣的研發(fā)注冊過程？國內(nèi)1類新藥NDA品種收獲期到來？國內(nèi)藥企可以從該品種中學(xué)到些什么？請看本文。

       SHR6390基本信息

       據(jù)官網(wǎng)介紹，2020年世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）發(fā)布數(shù)據(jù)，乳腺癌已成為全球第一大惡性腫瘤，是女性最常見的惡性腫瘤之一。在我國，2020年乳腺癌發(fā)病率占全身各種惡性腫瘤發(fā)病率的9.1%（41.64萬）；乳腺癌患者死亡病例約11.72萬例。目前國內(nèi)患者乳腺癌發(fā)病率增長迅速，已經(jīng)位列女性腫瘤發(fā)病譜首位，并且近50%患者治療后會出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。

       SHR6390是恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的化學(xué)藥品1類新藥，是一種口服、高效、具選擇性的小分子CDK4/6抑制劑，通過阻斷CDK4/6-Rb信號通路、誘導(dǎo)細(xì)胞G1期的阻滯并選擇性地抑制Rb高表達(dá)腫瘤細(xì)胞的增殖。因此在細(xì)胞由G1期進(jìn)入S期的過程中起著決定性的阻斷作用，從而發(fā)揮抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、達(dá)到抗腫瘤的作用。

       目前，恒瑞醫(yī)藥正在開展SHR6390在HR陽性乳腺癌中的多項(xiàng)臨床研究，涉及乳腺癌在疾病發(fā)展不同階段的治療用藥。SHR6390片被納入優(yōu)先審評，有望加速獲批，成為乳腺癌患者未來新的治療選擇。PS：當(dāng)前FDA批準(zhǔn)上市的CDK4/6抑制劑共4個(gè)，分別為帕博西尼（palbociclib）、瑞博西尼（ribociclib）、阿貝西尼（abemaciclib）、曲拉西尼（Trilaciclib），4個(gè)品種將是SHR6390的主要競爭者，不在此贅述。

       SHR6390注冊歷程

       SHR6390的首 個(gè)國內(nèi)IND注冊申請，可追溯到2015年；后相繼提交了藥學(xué)和臨床的補(bǔ)充申請，以及相關(guān)臨床的試驗(yàn)申請；并于2021年4月，NMPA正式受理了其NDA申請，品種進(jìn)入到序列排隊(duì)。

       SHR6390臨床試驗(yàn)開展歷程

       通過查詢SHR6390登記的中國臨床試驗(yàn)題目可以看出，主要臨床適應(yīng)癥為“聯(lián)合內(nèi)分泌治療激素受體陽性、HER2陰性的女性乳腺癌輔助治療”、“聯(lián)合氟維司群治療HR+、HER2-的晚期乳腺癌”；另，在聯(lián)合PD-1抗體方面的臨床試驗(yàn)也已進(jìn)入到II期臨床，且適應(yīng)癥方向?yàn)榉腔羝娼鹆馨土?；再，適應(yīng)癥黑色素瘤也已進(jìn)入到II期臨床狀態(tài)。

       進(jìn)一步對上述臨床試驗(yàn)登記情況分析：藥代/藥效試驗(yàn)占比近于1/4，安全性試驗(yàn)近于12%，“安全+有效”近于18%，干預(yù)性研究近于18%，觀察性研究近于6%。

       SHR6390臨床前/臨床部分信息披露

       文獻(xiàn)報(bào)道：CDK4/6抑制劑SHR6390對激酶CDK4和CDK6的抑制作用比較顯著，IC50分別為12.35 nM和9.95 nM；對激酶CDKl和CDK2的IC50均超過10000 nM，對CDK9的IC50也大于4000 nM。除了Calu-3細(xì)胞外，SHR6390顯著的抑制了大多數(shù)RB陽性腫瘤細(xì)胞系的增值(IC50<800 nM)，而對RB陰性的MDA-MB-468細(xì)胞基本無效(IC50>10000 nM)，且對RB低表達(dá)的細(xì)胞作用有限，如SNU-182和OVCAR-3細(xì)胞。所以，這些結(jié)果顯示SHR6390對RB陽性的腫瘤細(xì)胞有廣譜抗腫瘤活性，且未表現(xiàn)出明顯的組織特異性。另，與palbociclib類似，SHR6390能誘導(dǎo)RB陽性的MCF7和ZR-75-1細(xì)胞產(chǎn)生計(jì)量依賴性的G1期細(xì)胞周期阻滯，但對RB陰性的MDA-MB-468細(xì)胞無效，即使藥物濃度加至1000 nM。

       ASCO發(fā)布：2016年4月15日至2018年12月21日，入組晚期乳腺癌患者40例。45.0%的患者既往接受過至少3線化療，55.0%的患者既往接受過至少2線內(nèi)分泌治療。劑量爬坡階段未獲得MTD。劑量拓展階段，在100mg、125mg和150mg三個(gè)劑量組各拓展至10例患者。22例（55%）患者發(fā)生≥3級不良事件（AE），包括中性粒細(xì)胞降低（52.5%）、白細(xì)胞減少（35.0%）、血小板減少（5.0%）和高血壓（2.5%）。未觀察到嚴(yán)重不良事件（SAE）。單次給藥50-175 mg，藥物濃度在2.5-4小時(shí)（中位數(shù)）達(dá)到峰值，隨后在體內(nèi)緩慢消除，血漿藥物消除半衰期為40.3- 51.4小時(shí)。在連續(xù)給藥第8天血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)，穩(wěn)態(tài)時(shí)的Cmax和AUC0-∞隨給藥劑量增加而增加。初步療效評價(jià)：2例（5%，125mg和150mg劑量組各1例）患者取得部分緩解（PR），緩解持續(xù)時(shí)間分別達(dá)169天和356天以上，23例病情穩(wěn)定，疾病控制率（DCR）為62.5%（25/40， 95% CI 45.8%-77.3%）。結(jié)論，研究顯示SHR6390治療晚期乳腺癌安全性良好，藥物暴露量隨著劑量增加而增加，呈線 性 藥代動力學(xué)特征。推薦II期劑量（RP2D）為150mg，每日一次，連續(xù)3周，休1周。

       恒瑞官宣報(bào)道：一項(xiàng)評價(jià)SHR6390聯(lián)合氟維司群對比安慰劑聯(lián)合氟維司群治療既往接受內(nèi)分泌治療后疾病進(jìn)展的HR陽性、HER2陰性的局部晚期或晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌的有效性和安全性的多中心、隨機(jī)、對照、雙盲III期臨床研究（SHR6390-III-301），主要研究終點(diǎn)是根據(jù)RECISTv1.1標(biāo)準(zhǔn)評估的無進(jìn)展生存（PFS），次要研究終點(diǎn)包括獨(dú)立影像評估委員會評估的無進(jìn)展生存期（PFS）、總生存期（OS）、總緩解率（ORR）、臨床獲益率（CBR）、客觀緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）和安全性。研究共入組361例受試者，按照2:1隨機(jī)入組，分別接受SHR6390或安慰劑聯(lián)合氟維司群，每28天為一個(gè)治療周期，其中前3周連續(xù)服藥SHR6390或安慰劑，后1周休息（不服藥），治療直至疾病進(jìn)展、**不可耐受或其他需要終止治療的情況。研究結(jié)果表明，對于既往接受過內(nèi)分泌治療的HR陽性、HER2陰性晚期乳腺癌患者，接受SHR6390聯(lián)合氟維司群對比安慰劑聯(lián)合氟維司群，可顯著延長患者的無進(jìn)展生存期。

       小結(jié)

       綜上為SHR6390的主要研究信息。近年，國內(nèi)1類新藥在迎來IND爆發(fā)的同時(shí)，也伴隨著NDA品種收獲期的到來，尤其是早年即投入新藥研發(fā)的企業(yè)，如恒瑞、正大天晴、貝達(dá)等等。當(dāng)然，伴隨著的還有競爭環(huán)境的更為緊張。SHR6390作為國內(nèi)首 個(gè)挺近NDA階段的CDK4/6抑制劑，如按時(shí)獲批，必將為國內(nèi)乳腺癌患者帶來更多的臨床選擇，益處多多。但同時(shí)，定價(jià)多少、如何與已上市的CDK4/6抑制劑形成PK，將更是業(yè)內(nèi)人士關(guān)注與思考的重點(diǎn)內(nèi)容和未來方向。

       參考

       1. 藥智數(shù)據(jù)

       2. Preclinical characterization of SHR6390, a novel CDK 4/6 inhibitor, in vitro and in human tumor xenograft models. Cancer Science. 2019. DOI: 10.1111/cas.13957

       3. CDK4/6抑制劑SHR6390抗RB陽性腫瘤活性的研究.

       4. 江蘇恒瑞官網(wǎng)信息

       5. 恒瑞醫(yī)藥官微

       6. http://www.cde.org.cn

       7. ASCO信息報(bào)道（2020）

       責(zé)任編輯：聽白