近日，國(guó)內(nèi)關(guān)于ADC藥物研發(fā)動(dòng)態(tài)佳訊刷屏
5月18日，新碼生物引進(jìn)的創(chuàng)新ADC擬納入突破性治療品種；
5月17日，云頂新耀Trodelvy（注射用戈沙妥組單抗）的生物制品上市許可申請(qǐng)獲國(guó)家藥監(jiān)局受理，該藥為云頂新耀向Trop-2ADC藥物，于5月12日剛申報(bào)上市，為國(guó)內(nèi)首 款申請(qǐng)上市的Trop-2ADC藥物；
5月13日，上海詩健生物Trop2ADC的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲得NMPA受理，為國(guó)內(nèi)第6家申報(bào)臨床的Trop2ADC新藥；
4月21日，復(fù)旦張江的Trop2--ADC藥物FDA018臨床申請(qǐng)獲得NMPA受理……
ADC(Antibody-drugconjugates)即抗體偶聯(lián)藥物，由單克隆抗體、偶聯(lián)鏈（linker）和細(xì)胞**小分子藥物三部分組成，精準(zhǔn)定位腫瘤細(xì)胞釋放高效細(xì)胞**。因ADC藥物不僅能準(zhǔn)確識(shí)別靶點(diǎn)，而且不對(duì)非癌細(xì)胞造成影響，相較于其他化療藥物，ADC藥物通過抗原抗體特異性結(jié)合的方式大大提高了藥效并減少了毒副作用，填補(bǔ)了抗體藥物和傳統(tǒng)化療藥物之間的空白，備受醫(yī)藥研發(fā)領(lǐng)域人員的關(guān)注。
全球12款A(yù)DC藥物獲批上市
兩款已成超10億美元大品種
ADC藥物共經(jīng)歷了三代技術(shù)變革，第一代ADC藥物以輝瑞制藥的Mylotarg為代表，但抗原特異性低、**載荷不夠強(qiáng)、接頭不穩(wěn)定，；第二代ADC藥物則以Seattle的Adcetris和羅氏制藥的曲妥珠單抗（Kadcyla）為代表，具有抗原特異性強(qiáng)，是基于隨機(jī)耦合策略的DAR，有異質(zhì)性、接頭更穩(wěn)定等特點(diǎn)；第三代ADC藥物則采用位點(diǎn)特異性偶聯(lián)，擁有均質(zhì)單一性ADC，細(xì)胞**分子分子更有效，如在研的IMGN779和ARX788。
經(jīng)過多年發(fā)展ADC藥物已逐步進(jìn)入收獲期，據(jù)藥智數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，截至目前，目前全球已有12款A(yù)DC藥物獲批上市，7款用于治療血液系統(tǒng)腫瘤，5款用于治療實(shí)體瘤。
其中輝瑞的Mylotarg為全球首 款上市的ADC藥物，于2000年5月被FDA批準(zhǔn)上市，但該藥物上市后卻一波三折，由于其在上市后的臨床研究中聯(lián)用化療未能延長(zhǎng)生存期且增加了**，在2010年被企業(yè)主動(dòng)撤市；但輝瑞并沒有放棄Mylotarg。在調(diào)整了劑量，并補(bǔ)充了更多臨床數(shù)據(jù)后，2017年再次獲得FDA獲批上市，涅槃重生、榮耀回歸。
第二款上市的ADC藥物為羅氏制藥的武田制藥和SeattleGenetics聯(lián)合開發(fā)的Adcetris，于2011年加速獲批上市，由于羅氏制藥Mylotarg的撤市，Adcetris的獲批不僅提升了ADC藥物研發(fā)的信心，同時(shí)彎道超車，迅速獲得該領(lǐng)域藥物市場(chǎng)，2019年，Adcetris全球銷售額達(dá)11.21億美元，成長(zhǎng)為了年?duì)I收超10億美元的重磅炸 彈。
而羅氏制藥的Kadcyla為全球第三款上市的ADC藥物，于2013年獲FDA批準(zhǔn)上市，用于HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌，并于2020年年初在中國(guó)獲批上市，為國(guó)內(nèi)首 個(gè)批準(zhǔn)上市的ADC誕生。
Kadcyla自上市后，后來居上，迅速擴(kuò)寬市場(chǎng)，據(jù)藥智全球暢銷藥數(shù)據(jù)庫，2020年其銷售額達(dá)129.14億元，成為ADC領(lǐng)域目前最火爆的產(chǎn)品，年?duì)I收最高。
據(jù)預(yù)測(cè)，全球已上市ADC藥物的市場(chǎng)規(guī)模到2026年預(yù)計(jì)將超過164億美元，巨大的市場(chǎng)與研發(fā)前景使得制藥界對(duì)ADC藥物的開發(fā)熱情空前高漲，大量ADC藥物適應(yīng)癥在向前推進(jìn)。2015年后全球ADC在研適應(yīng)癥數(shù)量迅猛增加，2019年更是創(chuàng)歷史新高，200項(xiàng)ADC藥物適應(yīng)癥的臨床試驗(yàn)在開展，越來越多的企業(yè)投入ADC藥物研發(fā)，全球ADC藥物研發(fā)如火如荼開展。
此外，據(jù)藥智全球臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫顯示，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，截至目前共有308條關(guān)于ADC藥物適應(yīng)癥臨床研究信息，大量的ADC藥物研發(fā)處于臨床1-2期，其中有30余條處于臨床三期研究，未來幾年將不斷有新的ADC藥物上市。
ADC藥物研發(fā)從血液瘤轉(zhuǎn)向?qū)嶓w瘤轉(zhuǎn)移
新興靶點(diǎn)成研發(fā)熱點(diǎn)，國(guó)內(nèi)已多家在研
據(jù)數(shù)據(jù)梳理不難發(fā)現(xiàn)，目前臨床研究的眾多ADC藥物首選的治療領(lǐng)域仍然集中于白血病、淋巴瘤等非實(shí)體瘤，逐漸向著乳腺癌、卵巢癌等實(shí)體瘤過渡。且ADC藥物研發(fā)的熱點(diǎn)已從血液瘤轉(zhuǎn)移到實(shí)體瘤。
相應(yīng)，尋找合適的藥物靶點(diǎn)成為ADC研發(fā)企業(yè)當(dāng)然競(jìng)爭(zhēng)的熱點(diǎn)，目前ADC已上市藥物中最主要的靶點(diǎn)為HER2和CD家族，TROP2和BCMA靶點(diǎn)2020年各有1款藥物上市，此外，葉酸受體、CA6、結(jié)合素-4等新型靶點(diǎn)也有很多處于臨床二期或者三期研究階段。其中Trop2是潛在治療多種癌癥的新興靶點(diǎn)，有望在多項(xiàng)癌種中發(fā)揮作用，成為HER2之后競(jìng)爭(zhēng)最激烈的ADC靶點(diǎn)。
TROP-2是一種單次跨膜表面糖蛋白，又名腫瘤相關(guān)鈣離子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子2(TACSTD2)，與細(xì)胞周期蛋白D1(cyclinD1)和磷酸激酶C(PKC)有關(guān)。作為重要的腫瘤發(fā)展因子，Trop2可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移擴(kuò)散等過程，其高表達(dá)與腫瘤患者生存期縮短及不良預(yù)后密切相關(guān)，因此以Trop2為靶點(diǎn)的抗腫瘤藥物研究具有重要意義。
值得提及的是，2020年5月，Immunomedics（2020年9月被吉利德收購(gòu)）的Trodelvy作為全球首 個(gè)TROP-2靶向抗體-藥物偶聯(lián)療法上市，上市前兩月就達(dá)到了2010萬美元的凈銷售額，行業(yè)分析人士此前表示Trodelvy上市后的銷售峰值預(yù)計(jì)將達(dá)到10億美元以上，ADC藥物市場(chǎng)蛋糕再顯誘惑力。
與此同時(shí)，國(guó)內(nèi)關(guān)于ADC藥物的研發(fā)亦同樣熱情高漲，據(jù)藥智數(shù)據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，目前國(guó)內(nèi)申報(bào)的ADC新藥已經(jīng)多達(dá)35款，除去百奧泰終止臨床的2款，仍有30余款處于在研階段；其中有6家企業(yè)申報(bào)Trop2ADC新藥臨床；此外，石藥、豪森、復(fù)宏漢霖等企業(yè)也在已經(jīng)布局Trop2。
此外，從企業(yè)角度而言，多家企業(yè)多靶點(diǎn)布局，恒瑞醫(yī)藥共有4款A(yù)DC藥物，樂普生物有3款在研，齊魯、科倫、榮昌、多禧生物等企業(yè)也各有2款；其中進(jìn)展最快的為榮昌生物的HER2單抗-MMAE（RC48），為國(guó)內(nèi)首 個(gè)申上市的ADC藥物，此外，該藥也在美國(guó)獲得快速通道審批資格。其次是云頂新耀的Sacituzumabgovitecan，為國(guó)內(nèi)首 個(gè)申報(bào)Trop2ADC靶點(diǎn)上市的新藥。兩款藥物誰將率先獲批，云頂新耀能否彎道超車？拭目以待！
參考文獻(xiàn)：國(guó)海證券《醫(yī)藥生物創(chuàng)新藥專題深度報(bào)告（一）ADC》
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