什么是腫瘤靶向治療？

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來源：藥渡

2021-05-18

腫瘤靶向治療是指將對腫瘤的生長和發(fā)展有抑制作用的藥物或生物制品靶向到腫瘤組織的局部從而降低對正常組織器官產生毒副作用的治療手段。腫瘤靶向治療又被稱作“分子靶向藥物”、“精準醫(yī)療”等。

01 何為腫瘤靶向治療？

腫瘤靶向治療與傳統(tǒng)的放、化療相比有很大的不同：

作用范圍不同：

靶向治療通過腫瘤相關的靶點靶向腫瘤局部而發(fā)揮作用，而大部分的化療藥物可對處于快速分裂期的所有細胞(正常細胞和腫瘤細胞)都有殺傷作用。

篩選途徑不同：

靶向治療藥物根據其可以與目標靶點相互作用而篩選出來，化療藥物的篩選標準是其是否可以殺死細胞。

作用機制不同：

靶向治療藥物通常只是抑制細胞生長，而傳統(tǒng)化療藥物則是有殺傷細胞的細胞**。

02 腫瘤靶向藥物靶點的選擇

腫瘤靶向藥物的篩選之前有一個十分重要的環(huán)節(jié)就是確認靶點，即找到腫瘤組織與正常組織的不同之處，主要有以下幾種方法：

一是找到一些在腫瘤細胞中表達而在正常的細胞中不表達的蛋白，特別是這些蛋白對腫瘤的生長和存活有很重要的作用。例如，人表皮生長因子受體2(HER-2)蛋白因在很多腫瘤細胞膜表面高表達而被選作靶點，很多靶向治療藥物都是針對此靶點的。例如Trastuzumab (Herceptin®)就是用于治療HER-2高表達的乳腺癌、胃癌的靶向藥物。

另一種靶點是腫瘤細胞上發(fā)生了突變或改變的蛋白，這些突變蛋白促使正常細胞發(fā)生永生化而惡化成腫瘤細胞。例如在黑色素瘤中，與細胞分裂相關的蛋白BRAF會發(fā)生BRAF V600E的突變從而使細胞異常分裂而惡化。Vemurafenib (Zelboraf®)就是靶向這一突變，因此被用于治療有BRAF V600E突變的轉移性黑色素瘤病人。

一些腫瘤細胞與正常細胞相比會有染色的異常，從而產生一些融合了兩段不同基因的融合基因，這些基因的產物叫做融合蛋白，融合蛋白可能會促進惡化的發(fā)生，因此這些融合蛋白也是腫瘤靶向藥物的靶標。例如BCR-ABL融合蛋白在一些白細胞上出現并促進細胞分裂惡化，Imatinib mesylate (Gleevec®)是靶向BCR-ABL融合蛋白的靶向治療藥物。

03 腫瘤靶向藥物靶點的篩選

一旦靶點被選定，下一步的目標就是如何開發(fā)一種藥物或生物制品使其可以影響靶點蛋白促進細胞過度增殖的功能。例如可以通過靶向藥物來阻斷靶點與其受體的結合從而抑制靶點的功能。

腫瘤靶向藥物可以分為兩大類：小分子藥物和單克隆抗體。小分子藥物可以穿過細胞膜進入細胞的內部，因此一般用于干擾胞內靶蛋白的活性。單克隆抗體相對較大，不能進入細胞內，一般用于靶向胞外和膜表面的靶點。

小分子腫瘤靶向藥物一般是從成千上萬的小分子中高通量篩選出來，被預篩出來的對靶點蛋白有作用的小分子被經過進一步的化學修飾，以提高其作用效果，降低脫靶效應。

單克隆抗體靶向藥物的篩選需要首先純化出靶點蛋白，用靶點蛋白免疫動物，使動物產生針對靶點蛋白的抗體。這些抗體同樣也會經過進一步的篩選，選擇親和力高、脫靶效應低的克隆。單克隆抗體靶向藥物在應用于人體試驗之前需要進行“人源化”的處理，即保留抗體CDR區(qū)不變將小鼠的抗體組分更多地用人抗體的相應組分來替代。人源化的目的是減少抗體異源性帶來的影響，提高單克隆抗體的作用。但對于小分子腫瘤靶向藥物來說就不存在“人源化”這個問題了。

04 腫瘤靶向藥物的命名

一種腫瘤靶向的藥物從研發(fā)到上市會有多種不同的名字。在研發(fā)階段，藥物會有一個或多個表示其化學成分的代號。研發(fā)成功后，藥物會有一個通用名。上市后，制藥公司又會給藥物一個商品名。例如小分子藥物STI-571就是后來眾所周知的Imatinib (伊馬替尼)，后來諾華公司在上市該藥物時使用的商品名是Gleevec®。

一個靶向藥物的通用名提供了這個藥物的相關信息，比如類別及靶點。單克隆抗體藥物的命名一般以“-mab” (monoclonal antibody)詞根來結尾，小分子靶向藥物一般以“-ib” (inhibitor)詞根結尾。單克隆抗體藥物還有一些特定的詞干來表明組分的來源，例如：“-ximab”表示鼠-人嵌合型單克隆抗體，“-zumab”表示人源化單克隆抗體，“-mumab”表示全人單克隆抗體。不管是單克隆抗體還是小分子藥物，都會使用特定的詞干來表明該藥物的靶點。例如在單克隆抗體藥物名稱中“-ci-”表示靶向循環(huán)系統(tǒng)， “-tu-”表示靶向腫瘤組織，“-li(m)-”表示靶向免疫系統(tǒng)。小分子藥物名稱中 “-tin-”表示酪氨酸激酶抑制劑，“-zom-”表示蛋白酶體抑制劑，“-cicl-”表示周期蛋白依賴性激酶抑制劑，“-par-”表示ADP核糖聚合酶抑制劑。例如：

目前已有很多種腫瘤靶向藥物被FDA批準上市用于治療不同的腫瘤患者，有些藥物也可以用來治療多種腫瘤。具體腫瘤的靶向治療藥物請參考美國國立癌癥研究所網站https://www.cancer.gov/about-cancer。

05 腫瘤靶向藥物靶點的局限性

腫瘤靶向藥物也不是萬能的，有些情況下腫瘤靶向藥物也不能正常的發(fā)揮功能。例如當靶點蛋白在目標腫瘤中發(fā)生突變時，靶向藥物就不能靶向腫瘤從而失效?；蛘吣[瘤細胞找到了不依賴于靶點蛋白的其他機制來增殖生長時，即便抑制了原來的靶點也不能抑制腫瘤的生長。

因此在這些情況下，單純的腫瘤靶向藥物是不能完全抑制腫瘤的生長的，這就需要引入其他的治療手段來進行聯合治療。研究發(fā)現，用兩種靶向藥物分別靶向BRAF V600E引起的黑色素瘤的不同靶點，比單靶點的靶向可以更好地控制腫瘤的生長。此外，也有研究將腫瘤靶向藥物與一到多種傳統(tǒng)治療手段聯合的治療方式。例如，將靶向治療藥物Trastuzumab (Herceptin®)與化療藥物Docetaxel聯合治療可以更好地控制HER2/neu過表達的轉移性乳腺癌。

由于一些目標靶點蛋白的特殊結構等問題，使其靶向的小分子或抗體很難被篩選出來，因此這也是腫瘤靶向藥物的局限性之一。例如在很多腫瘤中都有突變的蛋白Ras，目前藥物開發(fā)的技術手段很難篩選出合適的藥物。但隨著技術的進步和新方法的產生，這些局限性有望被克服。

06 腫瘤靶向藥物靶點的副作用

腫瘤靶向藥物與傳統(tǒng)的化療藥相比副作用已經有了大大地降低，但是也是存在毒副作用的。例如腹瀉、肝功異常、肝炎等。此外皮疹、皮膚干燥等皮膚問題，凝血功能異常、高血壓等問題也可能會出現。但有時副作用的出現也預示著更好地預后，例如在使用Erlotinib (Tarceva®)或者Gefitinib (Iressa®)時，出現皮疹等癥狀的患者對藥物會有更好的反應。

07 結語

目前，腫瘤的靶向治療已處于抗腫瘤藥物開發(fā)的領軍地位，也成為精準醫(yī)療的基石。越來越多的抗腫瘤藥物被FDA批準上市，同時也有一大批具有良好前景的抗腫瘤藥物處于臨床前及臨床試驗階段，人類朝攻克腫瘤的目標又邁出了偉大的一步。

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