50億美元背后如何開發(fā)出更好的CDK抑制劑？

熱門推薦： Palbociclib , 腫瘤 , CDK ,

來源：新浪醫(yī)藥新聞

2021-05-17

持續(xù)的增殖是腫瘤細胞的一個重要特征，因此阻滯腫瘤細胞周期，便成為了控制腫瘤發(fā)展的重要手段。細胞周期蛋白依賴性激酶（CDK），作為參與細胞周期調(diào)節(jié)的關(guān)鍵激酶，圍繞該家族的抑制劑開發(fā)，已成為近年來腫瘤領(lǐng)域藥物開發(fā)的重要分支。

持續(xù)的增殖是腫瘤細胞的一個重要特征，因此阻滯腫瘤細胞周期，便成為了控制腫瘤發(fā)展的重要手段。細胞周期蛋白依賴性激酶（CDK），作為參與細胞周期調(diào)節(jié)的關(guān)鍵激酶，圍繞該家族的抑制劑開發(fā)，已成為近年來腫瘤領(lǐng)域藥物開發(fā)的重要分支，如較為成熟的CDK4/6抑制劑Palbociclib——2020年全球銷量就已＞50億美元。那么，圍繞整個CDK家族抑制劑的開發(fā)，自然成為了藥物研發(fā)的大熱門。本文將綜述CDK抑制劑的最新藥物開發(fā)進展。

01 CDK家族簡介

CDK，屬于絲/蘇氨酸蛋白激酶家族，目前已報道有20個不同的家族亞型，均含有一段PSTAIRE的同源序列，并通過該序列與相應(yīng)的調(diào)節(jié)亞基-細胞周期蛋白（cyclin）結(jié)合形成有活性的異源二聚體，參與轉(zhuǎn)錄、代謝、神經(jīng)分化和發(fā)育等生理過程。

依據(jù)功能分類：

一類CDK參與細胞周期調(diào)控，主要包括CDK1、CDK2、CDK4、CDK6等；

一類CDK參與轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)，主要包括CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、CDK11等。

在腫瘤細胞中，cyclin過表達或過度活化、CDKI活性被抑制、上游分裂信號持續(xù)激活等都會引起CDK的活性改變，參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展。由于CDK活性為細胞分裂所必需，而在腫瘤細胞中又常有CDK活性增強，因此長期以來，CDK一直被認為是抗腫瘤及其他增殖失調(diào)疾病藥物研發(fā)的較好靶點。當前，已獲批上市的CDK抑制劑主要為CDK4/6抑制劑，其他亞型已有眾多進入到臨床開發(fā)。

02 CDK家族抑制劑開發(fā)策略

過去的10年，CDK抑制劑的開發(fā)取得了巨大的進展。該領(lǐng)域藥物的發(fā)現(xiàn)，除了可逆ATP競爭/非競爭抑制劑，還發(fā)展了共價結(jié)合形式的不可逆ATP競爭抑制劑、可逆/不可逆的變構(gòu)抑制劑、CDK降解等多種途徑的藥物開發(fā)，為該領(lǐng)域的藥物發(fā)現(xiàn)提供了眾多進展性的思路。

最早開發(fā)的CDK抑制劑為泛CDK抑制劑，如flavopiridol、seliciclib。但由于多靶點活性導(dǎo)致了療效和安全性存在了矛盾，從而大大限制了臨床開發(fā)，后也因此逐漸發(fā)展為更具選擇性的抑制劑，如milciclib、dinaciclib、CYC-065、AT751978。

標準ATP口袋外部半胱氨酸和賴氨酸殘基的存在，將研究者的注意力轉(zhuǎn)移到了共價抑制劑的開發(fā)，2017年首個CDK共價抑制劑SY-136585進入了臨床研究。而對于非競爭性ATP抑制劑，雖有部分報道，但該領(lǐng)域的進展相對還是緩慢。另一類藥物，擬肽類近年來略開始發(fā)力，如MM-D37K已進入臨床試驗，關(guān)注度相對較高。再一類就是CDK靶向蛋白降解，如近年來逐漸被驗證的PROTAC或ADC藥物，也正在逐漸顯示優(yōu)勢，如針對CDK11開發(fā)的的ADC。

03 變構(gòu)&共價&降解&可逆

☆ 變構(gòu)抑制劑

當前主要還是處于臨床前階段。通常，在充滿ATP競爭性可逆或不可逆抑制劑的領(lǐng)域中，需要提高藥效來提升品種競爭力；很少有通過CDK的靶向變構(gòu)位點來進行上述提效工作。acrylamide-1，可以共價變構(gòu)鍵合野生型CDK2的半胱氨酸位點，但不能作用突變型CDK2（Cys177A）；且晶體學證明acrylamide-1共價于半胱氨酸177，而配體結(jié)合到與CDK結(jié)合界面相鄰的淺口袋中，與色氨酸和蛋氨酸相互作用。

☆ 共價抑制劑

共價結(jié)合的CDK抑制劑，絕對為近年來開發(fā)的熱點，通常可實現(xiàn)更高的活性和選擇性，從而導(dǎo)致更持久的治療效果，并可能減輕嚴重的副作用。2014年，THZ1被開發(fā)為CDK家族的第1個共價抑制劑，其具有CDK7/12/13的抑制效果，在體外和體內(nèi)均抑制了依賴于致癌SEs的腫瘤類型，例如骨肉瘤，食道鱗狀細胞癌，成人T細胞白血病，MYCN擴增型神經(jīng)母細胞瘤，黑色素瘤或小細胞肺癌；當然，作用位點仍然為丙烯酰胺與半胱氨酸。通過進一步的SAR優(yōu)化，得到了化合物THZ531，也由此顯著提升了對CDK12/13的活性和選擇性。

☆ 靶向降解

通過增強CDK蛋白的泛素化作用，誘導(dǎo)其介導(dǎo)的蛋白酶體產(chǎn)生降解作用，從而抑制蛋白功能。哺乳動物體內(nèi)細胞，許多蛋白質(zhì)的降解是通過泛素-蛋白酶體系統(tǒng)來進行，泛素通過共價于目標蛋白質(zhì)的賴氨酸殘基上發(fā)揮降解作用。PROTAC技術(shù)近些年的成熟，更是進一步催化了這種抑制作用的廣泛實施，當然，基于成藥性的問題，PROTACS技術(shù)對于大分子往往需要較高的血藥濃度，而對于小分子往往也需要更高的全身暴露，從而實現(xiàn)抑制的作用?？偟膩碚f，CDK降解途徑，當前整體還處于臨床前階段，真正的品種上市之路，還需要一段時間。（注：該方向在研的熱門CDK亞型為靶點CDK9）

☆ 可逆競爭性抑制劑

通常是采用HTS的手段來獲取CDK可逆競爭性抑制劑，尤其是亞型最為火熱的CDK4/6抑制劑，且開發(fā)的重點仍然為活性、選擇性和腦滲透性。而除了CDK4/6抑制劑外，開發(fā)較為火熱的還有CDK2、CDK8、CDK9、CDK12等；尤其是針對于CDK8的開發(fā)，結(jié)構(gòu)多樣性極為豐富；而針對CDK12的開發(fā)，已經(jīng)有很多大公司介入，如武田和阿斯利康2018年報道的首批CDK12抑制劑。

04 結(jié)論與展望

過去的十幾年，CDK抑制劑領(lǐng)域的藥物發(fā)現(xiàn)取得了巨大的進步，尤其是選擇性雙重CDK4/6抑制劑已顯示出強大的臨床療效和安全性。他們改變了CDK作為癌癥治療靶點的觀念，并將CDK研究集中在選擇性抑制劑上。尤其是針對變構(gòu)口袋、非活性構(gòu)象、蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用以及共價配體、PROTACS或ADC的替代藥物等策略，將進一步為克服選擇性問題提供更多的機會，從而允許開發(fā)出可以探究與CDK相關(guān)的新作用機制的新型CDK抑制劑。且由于細胞周期對于惡性腫瘤的特殊作用，該循環(huán)也勢必大概率產(chǎn)出類似于CDK4/6抑制劑的重磅品種，值得深入研究與期待。

參考：

1. CDK抑制劑在抗腫瘤領(lǐng)域的研發(fā)進展.《藥學進展》

2. European Journal of Medicinal Chemistry. doi.org/10.1016/j.ejmech.2019.01.003

3. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. doi.org/10.1016/j.ejmech.2019.01.003.

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