腎性貧血為慢性腎?。–KD）腎功能失代償期的主要并發(fā)癥之一，其產(chǎn)生的主要原因是促紅細(xì)胞生成素生成減少。重度貧血可能影響非透析和透析CKD患者的心血管功能。對(duì)于非透析CKD患者，重度貧血可能加快終末期腎病的進(jìn)展。而促紅細(xì)胞生成素注射液（ESA）是目前一線的治療標(biāo)準(zhǔn)，但由于其較高的心血管風(fēng)險(xiǎn)未被批準(zhǔn)用于病情較輕的非透析患者，且注射給藥方式帶來(lái)了很大的臨床使用限制。
01
前言
Vadadustat是一款口服低氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶抑制劑（HIF-PHI），其作用是模擬高海拔情況下身體對(duì)缺氧的生理反應(yīng)，通過(guò)抑制分解HIF的脯氨酰羥化酶，以提高HIF的生成，進(jìn)而調(diào)節(jié)鐵代謝、促進(jìn)EPO產(chǎn)生，最終刺激血紅細(xì)胞生成。
2021年4月29日，Akebia公布其腎性貧血藥物vadadustat在非透析依賴性慢性腎?。∟DD-CKD）和透析依賴性慢性腎病患者中（DD-CKD）的最新全球安全性3期實(shí)驗(yàn)結(jié)果，盡管均達(dá)到首要療效終點(diǎn)，但在NDD-CKD患者中其首要安全性終點(diǎn)未達(dá)預(yù)期，心臟安全風(fēng)險(xiǎn)依然存在。
02
最新全球三期臨床試驗(yàn)結(jié)果
在兩項(xiàng)三期，隨機(jī)，開(kāi)放標(biāo)簽，非劣效性試驗(yàn)中，比較了vadadustat與ESA-darbepoetin alfa在2種標(biāo)準(zhǔn)的入組病人中的效果：
（1）未接受過(guò)ESA治療的非透析依賴性慢性腎病（NDD-CKD）患者（血紅蛋白濃度低于10 g/dl）；
（2）接受過(guò)ESA治療的美國(guó)地區(qū)NDD-CKD患者（血紅蛋白濃度8-11 g/dl）；接受過(guò)ESA治療的其他地區(qū)地區(qū)NDD-CKD患者（血紅蛋白濃度9-12 g/dl）；
主要安全終點(diǎn)是兩次試驗(yàn)中首例主要心血管不良事件（MACE，非致命性心肌梗塞或非致命性中風(fēng)以及任何因心血管所致的死亡）。主要療效終點(diǎn)是在兩個(gè)評(píng)估期（第24至36周和第40至52周）血紅蛋白濃度相對(duì)于基線的平均變化。
在兩項(xiàng)試驗(yàn)中，總共對(duì)1751名未經(jīng)ESA治療的NDD-CKD患者和1725名經(jīng)ESA治療的NDD-CKD患者進(jìn)行了隨機(jī)分組。在匯總分析中，其中1739例患者接受了vadadustat治療，1732例患者接受了darbepoetin alfa治療，MACE的危險(xiǎn)比為1.17（95％CI為1.01至1.36），未達(dá)到預(yù)先設(shè)定的1.25的非劣效率。在涉及未經(jīng)ESA治療的患者的試驗(yàn)中，第24周至第36周血紅蛋白濃度變化的平均組間差異為0.05 g /dl（95％CI，-0.04至0.15）和-0.01 g /dl（95％CI，-0.09至0.07），達(dá)到了規(guī)定的-0.75 g /dl的非劣效性。
該全球?qū)嶒?yàn)數(shù)據(jù)顯示，vadadustat與darbepoetin alfa相比，符合NDD-CKD患者血液學(xué)療效的預(yù)定非劣效標(biāo)準(zhǔn)，但不符合心血管安全性的預(yù)定非劣效性標(biāo)準(zhǔn)。
而在另外兩項(xiàng)DD-CKD患者的3期試驗(yàn)中，就心血管安全性以及校正和維持血紅蛋白濃度而言，vadadustat相比darbepoetin alfa均表現(xiàn)出了非劣效性。
這兩項(xiàng)實(shí)驗(yàn)分別針對(duì)初始和穩(wěn)定的DD-CKD患者。對(duì)兩項(xiàng)實(shí)驗(yàn)的匯總分析顯示，首 個(gè)MACE發(fā)生在vadadustat組的355例患者（18.2％）和darbepoetin alfa組的377例患者（19.3％）中（風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)0.96，95％CI為0.83至1.11）。在初始DD-CKD試驗(yàn)中，兩組之間血紅蛋白濃度變化的平均差異在第24至36周為-0.31 g /dl（95％CI，-0.53至-0.10），在第40至52周為-0.07 g /分升（95％CI，-0.34至0.19）。在穩(wěn)定DD-CKD試驗(yàn)中分別為-0.17 g /dl（95％CI，-0.23至-0.10）和-0.18 g /dl（95％CI，-0.25至-0.12）。
03
討論與展望
早在2020年9月，Akebia宣布，與安進(jìn)Amgen公司的標(biāo)準(zhǔn)促紅細(xì)胞生成素療法相比，vadadustat會(huì)增加慢性腎病所致貧血患者的心臟風(fēng)險(xiǎn)。Akebia表示仍計(jì)劃向FDA申請(qǐng)vadadustat的批準(zhǔn)。
2021年3月30日，Akebia公司向FDA 提交了NDA申請(qǐng)，用于治療透析或非透析的成人CKD患者引起的貧血。根據(jù)FDA的標(biāo)準(zhǔn)審查時(shí)間表，F(xiàn)DA有60天的期限來(lái)判斷NDA是否完整，是否可以接受審查。此次Akebia公司的NDA提交并不包括優(yōu)先審查券。另外，大冢制藥(Otsuka)正與Akebia密切合作，準(zhǔn)備vadadustat的上市許可申請(qǐng)(MAA)，預(yù)計(jì)將于今年提交給歐洲藥品管理局(EMA)。
Akebia的首席執(zhí)行官John Butler表示相信vadadustat的心血管安全性將得到全球3期實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)支持。但近期的全球3期數(shù)據(jù)并未給以vadadustat足夠的安全性支撐。該結(jié)果可能令其早已上市的同類競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手roxadustat提前壟斷市場(chǎng)，roxadustat是首 個(gè)獲批的HIF-PHI，用于治療慢性腎病貧血癥，可以提供更方便的口服劑型，且不伴隨心臟問(wèn)題。
2018年12月，roxadustat在我國(guó)通過(guò)優(yōu)先審評(píng)審批程序獲批上市，商品名為愛(ài)瑞卓，用于治療DD-CKD引起的貧血，在2019年8月，roxadustat在中國(guó)收獲第二個(gè)適應(yīng)癥，NDD-CKD引起的貧血，自此壟斷CKD領(lǐng)域。
盡管在2020年6月，日本厚生勞動(dòng)省批準(zhǔn)vadadustat用于治療CKD引起的貧血，但同年，HIF-PHI領(lǐng)域的另一競(jìng)爭(zhēng)藥物，來(lái)自GSK的daprodustat也被PMDA批準(zhǔn)上市，這一藥物同樣不具有明顯的心臟**。
因此，在HIF-PHI的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)中，盡管獲批的三款藥物（roxadustat，vadadustat，daprodustat）都達(dá)到了不劣于EPO的療效，但由于心臟**，vadadustat勢(shì)必在未來(lái)競(jìng)爭(zhēng)中處于劣勢(shì)。
參考鏈接
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2035938?query=featured_home
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2025956?query=featured_home
https://ir.akebia.com/news-releases/news-release-details/new-england-journal-medicine-publishes-results-global-phase-3
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