NEJM：HIF-PHI藥物Vadadustat 安全性仍然存疑

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來源：藥渡

2021-05-11

腎性貧血為慢性腎病（CKD）腎功能失代償期的主要并發(fā)癥之一，其產(chǎn)生的主要原因是促紅細胞生成素生成減少。重度貧血可能影響非透析和透析CKD患者的心血管功能。對于非透析CKD患者，重度貧血可能加快終末期腎病的進展。

腎性貧血為慢性腎?。–KD）腎功能失代償期的主要并發(fā)癥之一，其產(chǎn)生的主要原因是促紅細胞生成素生成減少。重度貧血可能影響非透析和透析CKD患者的心血管功能。對于非透析CKD患者，重度貧血可能加快終末期腎病的進展。而促紅細胞生成素注射液（ESA）是目前一線的治療標準，但由于其較高的心血管風(fēng)險未被批準用于病情較輕的非透析患者，且注射給藥方式帶來了很大的臨床使用限制。

前言

Vadadustat是一款口服低氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶抑制劑（HIF-PHI），其作用是模擬高海拔情況下身體對缺氧的生理反應(yīng)，通過抑制分解HIF的脯氨酰羥化酶，以提高HIF的生成，進而調(diào)節(jié)鐵代謝、促進EPO產(chǎn)生，最終刺激血紅細胞生成。

2021年4月29日，Akebia公布其腎性貧血藥物vadadustat在非透析依賴性慢性腎病（NDD-CKD）和透析依賴性慢性腎病患者中（DD-CKD）的最新全球安全性3期實驗結(jié)果，盡管均達到首要療效終點，但在NDD-CKD患者中其首要安全性終點未達預(yù)期，心臟安全風(fēng)險依然存在。

最新全球三期臨床試驗結(jié)果

在兩項三期，隨機，開放標簽，非劣效性試驗中，比較了vadadustat與ESA-darbepoetin alfa在2種標準的入組病人中的效果：

（1）未接受過ESA治療的非透析依賴性慢性腎病（NDD-CKD）患者（血紅蛋白濃度低于10 g/dl）；

（2）接受過ESA治療的美國地區(qū)NDD-CKD患者（血紅蛋白濃度8-11 g/dl）；接受過ESA治療的其他地區(qū)地區(qū)NDD-CKD患者（血紅蛋白濃度9-12 g/dl）；

主要安全終點是兩次試驗中首例主要心血管不良事件（MACE，非致命性心肌梗塞或非致命性中風(fēng)以及任何因心血管所致的死亡）。主要療效終點是在兩個評估期（第24至36周和第40至52周）血紅蛋白濃度相對于基線的平均變化。

在兩項試驗中，總共對1751名未經(jīng)ESA治療的NDD-CKD患者和1725名經(jīng)ESA治療的NDD-CKD患者進行了隨機分組。在匯總分析中，其中1739例患者接受了vadadustat治療，1732例患者接受了darbepoetin alfa治療，MACE的危險比為1.17（95％CI為1.01至1.36），未達到預(yù)先設(shè)定的1.25的非劣效率。在涉及未經(jīng)ESA治療的患者的試驗中，第24周至第36周血紅蛋白濃度變化的平均組間差異為0.05 g /dl（95％CI，-0.04至0.15）和-0.01 g /dl（95％CI，-0.09至0.07），達到了規(guī)定的-0.75 g /dl的非劣效性。

該全球?qū)嶒灁?shù)據(jù)顯示，vadadustat與darbepoetin alfa相比，符合NDD-CKD患者血液學(xué)療效的預(yù)定非劣效標準，但不符合心血管安全性的預(yù)定非劣效性標準。

而在另外兩項DD-CKD患者的3期試驗中，就心血管安全性以及校正和維持血紅蛋白濃度而言，vadadustat相比darbepoetin alfa均表現(xiàn)出了非劣效性。

這兩項實驗分別針對初始和穩(wěn)定的DD-CKD患者。對兩項實驗的匯總分析顯示，首個MACE發(fā)生在vadadustat組的355例患者（18.2％）和darbepoetin alfa組的377例患者（19.3％）中（風(fēng)險系數(shù)0.96，95％CI為0.83至1.11）。在初始DD-CKD試驗中，兩組之間血紅蛋白濃度變化的平均差異在第24至36周為-0.31 g /dl（95％CI，-0.53至-0.10），在第40至52周為-0.07 g /分升（95％CI，-0.34至0.19）。在穩(wěn)定DD-CKD試驗中分別為-0.17 g /dl（95％CI，-0.23至-0.10）和-0.18 g /dl（95％CI，-0.25至-0.12）。

討論與展望

早在2020年9月，Akebia宣布，與安進Amgen公司的標準促紅細胞生成素療法相比，vadadustat會增加慢性腎病所致貧血患者的心臟風(fēng)險。Akebia表示仍計劃向FDA申請vadadustat的批準。

2021年3月30日，Akebia公司向FDA 提交了NDA申請，用于治療透析或非透析的成人CKD患者引起的貧血。根據(jù)FDA的標準審查時間表，F(xiàn)DA有60天的期限來判斷NDA是否完整，是否可以接受審查。此次Akebia公司的NDA提交并不包括優(yōu)先審查券。另外，大冢制藥(Otsuka)正與Akebia密切合作，準備vadadustat的上市許可申請(MAA)，預(yù)計將于今年提交給歐洲藥品管理局(EMA)。

Akebia的首席執(zhí)行官John Butler表示相信vadadustat的心血管安全性將得到全球3期實驗數(shù)據(jù)支持。但近期的全球3期數(shù)據(jù)并未給以vadadustat足夠的安全性支撐。該結(jié)果可能令其早已上市的同類競爭對手roxadustat提前壟斷市場，roxadustat是首個獲批的HIF-PHI，用于治療慢性腎病貧血癥，可以提供更方便的口服劑型，且不伴隨心臟問題。

2018年12月，roxadustat在我國通過優(yōu)先審評審批程序獲批上市，商品名為愛瑞卓，用于治療DD-CKD引起的貧血，在2019年8月，roxadustat在中國收獲第二個適應(yīng)癥，NDD-CKD引起的貧血，自此壟斷CKD領(lǐng)域。

盡管在2020年6月，日本厚生勞動省批準vadadustat用于治療CKD引起的貧血，但同年，HIF-PHI領(lǐng)域的另一競爭藥物，來自GSK的daprodustat也被PMDA批準上市，這一藥物同樣不具有明顯的心臟**。

因此，在HIF-PHI的市場競爭中，盡管獲批的三款藥物（roxadustat，vadadustat，daprodustat）都達到了不劣于EPO的療效，但由于心臟**，vadadustat勢必在未來競爭中處于劣勢。

參考鏈接

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2035938?query=featured_home

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2025956?query=featured_home

https://ir.akebia.com/news-releases/news-release-details/new-england-journal-medicine-publishes-results-global-phase-3

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