想在低價(jià)趨勢(shì)下的PD-1市場(chǎng)，打下一片天地，復(fù)星唯有這套“七傷拳”！

       4月22日，復(fù)宏漢霖的“斯魯利單抗注射液（即重組抗PD-1人源化單克隆抗體注射液）”用于經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的、不可切除或轉(zhuǎn)移性高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定型實(shí)體瘤治療獲國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品注冊(cè)申請(qǐng)受理，并被納入擬優(yōu)先審評(píng)品種公示名單，有望成為國(guó)內(nèi)首 個(gè)治療MSI-H實(shí)體瘤的抗PD-1單抗。

       23日，美國(guó)FDA加速批準(zhǔn)了GSK從Tesaro收購(gòu)的PD-1抗體dostarlimab（商品名Jemperli），用于治療接受含鉑化療期間或之后病情進(jìn)展、錯(cuò)配修復(fù)缺陷（dMMR）復(fù)發(fā)性或晚期子宮內(nèi)膜癌患者。

       由此，Jemperli成為了全球第七個(gè)PD-1，國(guó)產(chǎn)第五個(gè)PD-1也處在了上市的尾聲。

       但GSK與復(fù)星要想在競(jìng)爭(zhēng)激烈的PD-1市場(chǎng)上后來(lái)居上，真的是一則簡(jiǎn)單的審批文件就可以解決的嗎？

       不只是復(fù)星與GSK，可以說(shuō)整個(gè)創(chuàng)新藥行業(yè)可能都面臨相同問(wèn)題，在醫(yī)保降價(jià)的刺激下，明面上看似欣欣向榮，實(shí)際上諸多問(wèn)題逐漸凸顯。越來(lái)越多攜帶創(chuàng)新使命的新貴，越來(lái)越多傳統(tǒng)藥企入局，如何承兌收益？都是亟待解決的問(wèn)題。至少GSK與復(fù)星醫(yī)藥想要在國(guó)內(nèi)另外4個(gè)PD-1口中奪食，三點(diǎn)因素必須明確才行。

       適應(yīng)癥差異化，將成為PD-1的主要方向

       斯魯利單抗是針對(duì)經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的、不可切除或轉(zhuǎn)移性高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定型（MSI-H）實(shí)體瘤適應(yīng)癥布局，該適應(yīng)癥最大的特點(diǎn)是依據(jù)特定的MSI-H腫瘤標(biāo)志物進(jìn)行篩查，不以癌種進(jìn)行區(qū)分，覆蓋患者群體廣泛。

       不同于以往抗腫瘤藥的上市按照來(lái)源指明腫瘤類型，2015年以來(lái)陸續(xù)開展的關(guān)于免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療“MSI研究”，其最早表型是在遺傳性結(jié)直腸癌中被發(fā)現(xiàn)，但后來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，MSI-H腫瘤發(fā)生于多個(gè)部位中，最常見的發(fā)生部位為結(jié)直腸、子宮內(nèi)膜和胃，同時(shí)也發(fā)生于其他部位，號(hào)稱不限癌種治療。

       2017年5月23日，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)帕博利珠單抗（K藥）用于治療既往治療后進(jìn)展且無(wú)滿意替代治療選擇的不可切除或轉(zhuǎn)移性MSI-H/dMMR實(shí)體瘤成人和兒童患者，以及治療不可切除或轉(zhuǎn)移性MSI-H或治療后進(jìn)展的dMMR結(jié)直腸癌。成為FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)不按腫瘤來(lái)源，按生物標(biāo)志物進(jìn)行區(qū)分的抗腫瘤療法。

       這也就是斯魯利單抗號(hào)稱適應(yīng)癥全面覆蓋高發(fā)癌種的根據(jù)，目前其多項(xiàng)研究已進(jìn)入關(guān)鍵臨床3期，2項(xiàng)單藥及8項(xiàng)聯(lián)合療法臨床試驗(yàn)，積極就化療、自有VEGF、EGFR靶點(diǎn)單抗等治療方案進(jìn)行免疫聯(lián)合療法，并針對(duì)中國(guó)的癌癥發(fā)病人群特點(diǎn)實(shí)施差異化臨床開發(fā)。

       但另一方面，雖然業(yè)內(nèi)對(duì)所有結(jié)直腸癌患者均應(yīng)該篩選MSI狀態(tài)基本達(dá)成共識(shí)，但在國(guó)內(nèi)生物標(biāo)志物區(qū)分抗腫瘤療法在臨床落地上還遠(yuǎn)未達(dá)到，大部分臨床醫(yī)生仍不了解MSI的定義及其報(bào)告的意義，也普遍不清楚MSI檢測(cè)的具體方法。其中的改變關(guān)乎的是整個(gè)醫(yī)療系統(tǒng)，而并非簡(jiǎn)單說(shuō)說(shuō)就可以。

       同時(shí)，該藥如果國(guó)內(nèi)上，也無(wú)疑會(huì)成為眾多PD-1生產(chǎn)者的眾矢之的，而且真正能否獲批所有疾病的MSI-H實(shí)體瘤，還猶未可知，大概率會(huì)在高發(fā)疾病中選擇性獲批（結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌等）。

       總結(jié)看來(lái)，適應(yīng)癥方面復(fù)星的斯魯利單抗與國(guó)內(nèi)獲批的其他PD-1產(chǎn)品相比，的確具有一定的優(yōu)勢(shì)所在（未排除其他廠商也有相關(guān)布局），面臨的市場(chǎng)空間或許也相對(duì)更大，至于之后能否在國(guó)內(nèi)臨床上廣泛普及，則有待時(shí)間驗(yàn)證。

       要傷敵先傷己，低定價(jià)趨勢(shì)下，咬住是關(guān)鍵

       3月1日，新版醫(yī)保目錄正式開始執(zhí)行，至此4款國(guó)產(chǎn)PD-1在醫(yī)保準(zhǔn)入上基本處于同一起跑線，且隨著后續(xù)產(chǎn)品上市與醫(yī)保目錄的推進(jìn)，預(yù)計(jì)PD-1定價(jià)還會(huì)大幅度的下降。

       同時(shí)，由于pd-1適應(yīng)癥布局上高重復(fù)率的特點(diǎn)（特別是非小細(xì)胞癌、霍奇金淋巴癌等），4款PD-1生產(chǎn)企業(yè)為爭(zhēng)奪市場(chǎng)，逐年壓縮市場(chǎng)利潤(rùn)空間（信達(dá)生物年底醫(yī)保協(xié)議期滿，預(yù)計(jì)入保價(jià)格會(huì)在恒瑞的基礎(chǔ)再降低三分之一），等到復(fù)宏漢霖、齊魯制藥、科倫藥業(yè)等公司的PD-1過(guò)審入市后又將面臨怎樣的場(chǎng)景？

       2020年7月，國(guó)家醫(yī)保局發(fā)布的《基本醫(yī)療保險(xiǎn)用藥管理暫行辦法》，醫(yī)保目錄的準(zhǔn)入調(diào)出建立規(guī)范化機(jī)制，明確提出建立完善動(dòng)態(tài)調(diào)整機(jī)制，原則上每年調(diào)整一次。其中明確指出，在同治療領(lǐng)域中，價(jià)格或費(fèi)用明顯偏高且沒有合理理由的藥品會(huì)被調(diào)出醫(yī)保目錄。

       這也就意味著，一旦PD-1領(lǐng)域后發(fā)者獲批上市，在進(jìn)入醫(yī)保目錄時(shí)，既會(huì)因大幅降價(jià)拉低利潤(rùn)，也會(huì)迫使恒瑞、君實(shí)生物等先發(fā)者在下一輪醫(yī)保談判中在后發(fā)者基礎(chǔ)上跟進(jìn)，達(dá)到真正意義上的“要傷敵，先傷己”。

       而過(guò)低的價(jià)格，則一定會(huì)讓企業(yè)平衡前期研究中耗費(fèi)的巨量人力、財(cái)力付出，這對(duì)于多數(shù)依靠融資生存的創(chuàng)新藥企而言，無(wú)疑是雪上加霜。在如今PD-1明牌階段，低價(jià)趨勢(shì)已不可扭轉(zhuǎn)，布局企業(yè)唯有死咬住價(jià)格，跟上隊(duì)伍節(jié)奏。而相對(duì)的恒瑞、復(fù)星等大型藥企也必定會(huì)依靠“低價(jià)”擊敗一個(gè)個(gè)對(duì)手。

       關(guān)鍵階段，誰(shuí)咬不住，誰(shuí)就大概率被淘汰。

       不被創(chuàng)新藥企重視的營(yíng)銷能力，反成最終決勝因素

       如今行業(yè)基礎(chǔ)一致認(rèn)為，銷售額基本與銷售團(tuán)隊(duì)規(guī)模成正比。能決定PD-1最終銷量的仍要依靠企業(yè)本身的營(yíng)銷能力。

       公開數(shù)據(jù)顯示，截至2020年6月，恒瑞醫(yī)藥腫瘤線銷售人員超過(guò)6000名，其中PD-1的專職銷售人員已接近2000人。成功造就恒瑞2020年艾瑞卡45億元銷量的神話（相當(dāng)于另外3個(gè)PD-1的銷量總和）。

       同時(shí)，這樣打的銷售差距也引起了其他三家企業(yè)的重視，百濟(jì)神州與信達(dá)生物對(duì)外發(fā)布的招聘啟事也充分顯示了，招聘范圍的重心從一、二線城市向三、四線甚至縣域下沉。

       信達(dá)生物的商業(yè)化團(tuán)隊(duì)為1100人，君實(shí)生物為561人，百濟(jì)神州也不甘示弱，兩年內(nèi)也從幾百人擴(kuò)張至2020年底的超過(guò)1500人，三家企業(yè)的銷售人數(shù)都已是2019年的兩倍以上，且未來(lái)必定還會(huì)繼續(xù)增加。

       復(fù)宏漢霖、齊魯制藥、科倫藥業(yè)雖說(shuō)已有自己的商業(yè)團(tuán)隊(duì)，但趁產(chǎn)品上市之前鋪開PD-1銷售渠道或許也是有備無(wú)患吧！

       責(zé)任編輯：青霉素

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