談自身免疫性疾病和炎癥疾病中激酶抑制劑的開發(fā)現(xiàn)狀（一）

       自身免疫病是機(jī)體免疫系統(tǒng)功能異常，導(dǎo)致機(jī)體攻擊自身組織的疾病。研究顯示，自身免疫性疾病發(fā)病率呈現(xiàn)上升的趨勢(shì)。目前世界上大約有3-5%的人口患有100多種自身免疫性疾病，如：Graves病、橋本甲狀腺炎、1型糖尿病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（狼瘡）和血管炎等。

       炎癥免疫反應(yīng)(inflammatory immune responses,IIR)是機(jī)體炎癥免疫相關(guān)細(xì)胞依據(jù)內(nèi)外環(huán)境變化所表現(xiàn)出的適度或異常的系統(tǒng)反應(yīng)。適度的IIR對(duì)于保護(hù)機(jī)體免受內(nèi)外環(huán)境病理?yè)p害具有重要作用，但過度的IIR是多個(gè)系統(tǒng)疾病發(fā)生發(fā)展的病理基礎(chǔ)，會(huì)導(dǎo)致慢性炎癥疾病的發(fā)生，如：類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸?。↖BD，包括：克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎）、特發(fā)性肺纖維化（IPF）、銀屑病等。

       JAK

       JAK 是一種非受體型酪氨酸蛋白激酶，相對(duì)分子質(zhì)量為130 000，包括JAK1、JAK2、JAK3 和非受體酪氨酸蛋白激酶2（non-receptor tyrosine protein kinase 2，TYK2）。

       JAK家族的每一個(gè)成員均與疾病息息相關(guān)，靶點(diǎn)抑制特定的JAK家族成員，即可用于治療相關(guān)的疾病。

       但是，通過對(duì)人體JAK家族蛋白氨基酸序列對(duì)比顯示，JAK1與TYK2、JAK2與JAK3之間同源性較高，而且，通過序列對(duì)比發(fā)現(xiàn)，激酶結(jié)構(gòu)域的同源性相對(duì)于全長(zhǎng)序列的同源性還要更高，而JAK抑制劑作用的部分主要是JAK蛋白的激酶結(jié)構(gòu)域，所以說，選擇性的抑制JAK1/TYK2、JAK2/JAK3則比較困難，這也是靶向JAK蛋白，開發(fā)高選擇性抑制劑的最大難題之一。

       JAK 通過介導(dǎo)細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

       參與細(xì)胞功能調(diào)控 

       JAK參與介導(dǎo)細(xì)胞生長(zhǎng)、遷移和分化、炎癥和凋亡等多種生理過程。JAK1，JAK2 和TYK2 廣泛在體內(nèi)組織和細(xì)胞中表達(dá)。JAK3主要在淋巴組織中表達(dá)，是免疫系統(tǒng)中淋巴發(fā)育和功能的選擇性調(diào)節(jié)因子。

       JAK1 和JAK3 調(diào)控白細(xì)胞介素2（interleukin-2，IL-2），IL-4，IL-7，IL-9，IL-15 和IL-21 介導(dǎo)的細(xì)胞信號(hào)通路，參與淋巴細(xì)胞增殖、活化，并維持機(jī)體穩(wěn)態(tài)平衡。

       JAK2 調(diào)節(jié)促紅細(xì)胞生成素、促生長(zhǎng)素、干擾素γ、IL-3、IL-5、IL-6 以及粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子GM-CSF介導(dǎo)的信號(hào)通路，在治療骨髓纖維化、血小板異常等血液疾病中發(fā)揮重要作用。

       TYK2與IL-6，IL-10，IL-12，IL-23和IL-27等細(xì)胞因子結(jié)合，促進(jìn)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子（signal transducers and activators of transcription，STAT）信號(hào)的活化，參與RA 的發(fā)生發(fā)展。

       已上市的JAKs抑制劑

       01  國(guó)際市場(chǎng)開發(fā)現(xiàn)狀

       截至目前，全球已獲批上市的JAK抑制劑共計(jì)8個(gè)品種。其中，包括5個(gè)第 一代的JAK抑制劑，分別為ruxolitinib、tofacitinib、baricitinib、peficitinib和delgocitinib；此外，還包括3款高選擇性的第二代JAK抑制劑，Upadacitinib（AbbVie），F(xiàn)edratinib（Celgene）和filgotinib（Galapagos/吉利德）。

       02  JAKs抑制劑存在問題——治療窗窄

       上面已經(jīng)提及到，JAK 抑制劑的療效和安全性與其選擇性緊密相關(guān)，所以說，JAK抑制劑在臨床開發(fā)過程中，應(yīng)該在滿足功效最大化的同時(shí)，要保證由其他JAK亞型介導(dǎo)作用最小。

       由JAK通過介導(dǎo)細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路參與細(xì)胞功能調(diào)控機(jī)制可知，在JAK的四個(gè)亞型中，JAK2與炎癥的相關(guān)性最小，但如果對(duì)JAK2有抑制的話，有可能會(huì)導(dǎo)致血液相關(guān)的不良反應(yīng)，如貧血等。

       目前FDA批準(zhǔn)3款用于治療免疫性疾病的JAKs抑制劑均被給予“黑框警告”。其中最大的一個(gè)問題就是這幾個(gè)JAKs抑制劑對(duì)JAK2的選擇性不夠高，沒有達(dá)到特異性的程度。而且這幾個(gè)JAKs抑制劑的選擇性都是濃度依賴型的，當(dāng)藥物濃度低時(shí)，選擇性高一些，而當(dāng)高濃度時(shí)，選擇性就會(huì)降低。

       所以說，這幾個(gè)JAKs抑制劑的治療窗扣都很窄。因此，提高JAK抑制劑選擇性，開發(fā)安全性更高的選擇性JAKs抑制劑迫在眉睫。

       03  全球JAKs抑制劑開發(fā)現(xiàn)狀

       根據(jù)藥渡數(shù)據(jù)庫(kù)，全球在研JAK抑制劑共計(jì)126個(gè)，包括14個(gè)臨床III期（包括注冊(cè)階段），II期24個(gè)（包括聯(lián)合用藥）， I期18個(gè)，臨床前研究階段70個(gè)。

       04  國(guó)內(nèi)JAKs抑制劑開發(fā)現(xiàn)狀

       在國(guó)內(nèi)，截至目前已經(jīng)有3款JAKs抑制劑獲批上市，其中蘆可替尼被批準(zhǔn)用于骨髓纖維化的治療，托法替布和巴瑞替尼用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療。

       此外，蘇州澤璟、江蘇恒瑞、正大天晴等公司也都分別在JAK抑制劑賽道積極布局品種，但由于國(guó)內(nèi)藥企JAK抑制劑的研發(fā)起步較晚，所以目前均處于臨床前和臨床研究階段。其中，進(jìn)展最快的為恒瑞的SHR0302，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎處于臨床III期階段；蘇州澤璟的杰克替尼，骨髓纖維化處于臨床II期階段。

       SHR0302

       SHR0302是恒瑞開發(fā)的選擇性JAK1抑制劑，該品種已獲得20項(xiàng)臨床默許許可。

       目前在進(jìn)行該產(chǎn)品的片劑和軟膏兩種劑型的相關(guān)臨床研究，具體包括：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、特應(yīng)性皮炎、白癜風(fēng)、斑禿、克羅恩病等。其中，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎進(jìn)展至臨床III期，斑禿，特應(yīng)性皮炎，克羅恩病，潰瘍性結(jié)腸炎已進(jìn)展至臨床II期。

       杰克替尼

       鹽酸杰克替尼片是澤璟開發(fā)的小分子JAK2抑制劑。目前該品種已獲得20項(xiàng)臨床默許許可。

       正在開展6個(gè)適應(yīng)癥的II期臨床研究，包括：骨髓纖維化（MF）、重癥斑禿、 特發(fā)性肺纖維化、強(qiáng)直性脊柱炎、中重度斑塊狀銀屑病和中重度特應(yīng)性皮炎。鹽酸杰克替尼乳膏治療輕中度斑禿（外用）和輕中度皮炎（外用）已啟動(dòng) I/II 期臨床試驗(yàn)。

       小結(jié)

       JAKs抑制劑的開發(fā)雖然已開展多年，但JAKs抑制劑的發(fā)展仍面臨諸多挑戰(zhàn)，尤其在安全性和治療窗口方面的問題亟待解決。而高選擇性JAKs抑制劑的成功開發(fā)，將會(huì)有效降低不良反應(yīng)的發(fā)生，進(jìn)一步擴(kuò)大JAKs抑制劑的應(yīng)用。

       參考文獻(xiàn)：

       Nature Reviews Drug Discovery, 2017, 16, 843-862.

       Nature Reviews Drug Discovery, 2021, 20, 39-63.

       Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology, 2020, 17, 323-337.

       Nature Reviews Rheumatology, 2019, 15, 74-75.

       2018中國(guó)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診療指南.