2021年4月23日，F(xiàn)DA批準抗體偶聯(lián)藥物Loncastuximab tesirine（Zynlonta）用于治療彌漫大B細胞淋巴瘤，該藥還處于治療非霍奇金淋巴瘤、套細胞淋巴瘤和濾泡性淋巴瘤的臨床一期試驗階段。
該藥物最初由ADC Therapeutics公司開發(fā)的，2013年，MedImmune公司獲得了Loncastuximab tesirine的合作研發(fā)授權(quán)。2017年6月，F(xiàn)DA授予Loncastuximab tesirine治療彌漫性大B細胞淋巴瘤和套細胞淋巴瘤孤兒藥資格。
Zynlonta作用機理
抗體偶聯(lián)藥物（Antibody–Drug Conjugates，ADC）：由靶向特異性抗原的單克隆抗體藥物和小分子具有細胞毒素的藥物通過連接子偶聯(lián)而成，除了具有傳統(tǒng)小分子化療的強大殺傷效應(yīng)還具有抗體藥物的腫瘤靶向性。
A圖為ADC的一般結(jié)構(gòu)，包含有人源化/人單克隆抗體（mAb），可裂解/不可裂解化學(xué)連接子，和一個小分子細胞毒素負載?？贵w和細胞毒素類藥物通過連接子偶聯(lián)。
B圖為ADC藥物的作用機理，ADC藥物與目標細胞表面抗原受體相結(jié)合形成一個復(fù)合物（1），通過胞吞進入細胞內(nèi)（2），復(fù)合物被運輸?shù)饺苊阁w內(nèi)處理（3），細胞**分子被釋放到細胞內(nèi)（4），毒素分子和目標物結(jié)合（5），誘導(dǎo)細胞死亡（6）。
Loncastuximab tesirine-lpyl 是一個靶向CD19的ADC藥物，單克隆IgG1 kappa 抗體成分與人CD19（B譜系細胞表面表達的跨膜蛋白）結(jié)合，小分子成分是SG3199，一個PBD（吡咯并苯并二氮雜卓，可識別和鍵合DNA特定序列）二聚物和烷基化劑（具有細胞毒素作用）。SG3249又叫做 tesirine。
Loncastuximab tesirine-lpyl 的分子量約為151 kDa。平均2.3個SG3249分子連接到每個抗體分子上，抗體分子是由哺乳動物（中國倉鼠卵巢）細胞產(chǎn)生，小分子成分是通過化學(xué)合成產(chǎn)生。
在與CD19結(jié)合后，Loncastuximab tesirine-lpyl內(nèi)在化的下一步就是SG3199小分子通過蛋白切割而被釋放，釋放出的SG3199與DNA小溝相結(jié)合，并且形成高度細胞**的DNA鏈間交聯(lián)，從而破壞復(fù)制等必要的DNA代謝過程，進而誘導(dǎo)細胞死亡。
CD19是一個治療B細胞惡性腫瘤的熱門靶點，在淋巴瘤的動物模型中，Loncastuximab tesirine-lpyl也表現(xiàn)出了一定的抗癌活性。
Zynlonta研究發(fā)展
2016年3月，開始治療急性淋巴細胞白血病的開放標簽，適應(yīng)性劑量遞增，多中心臨床一期試驗（NCT02669264）。
2016年3月，在復(fù)發(fā)或難治性B細胞譜系非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）患者中進行了臨床一期劑量遞增試驗（NCT02669017）。
2018年8月，開始對復(fù)發(fā)或難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）患者進行開放標簽單臂療法臨床二期實驗（NCT03589469）。
2018年12月，針對晚期彌漫性大B細胞淋巴瘤，套細胞淋巴瘤或濾泡性淋巴瘤的患者開始了開放標簽臨床一期臨床試驗（NCT03685344）。
2018年12月，開始對晚期彌漫性大B細胞淋巴瘤或套細胞淋巴瘤患者進行開放標簽臨床一/二期實驗（NCT03684694）。
LOTIS-2臨床試驗：
LOTIS-2（NCT03589469）是一項開放標簽單臂臨床試驗，對象為145名復(fù)發(fā)或者是經(jīng)過至少2次先前的全身性治療后仍然難以控制的彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）成年患者，試驗排除了具有大腫塊和活躍中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的患者。
FDA批準Zynlonta，正是基于從2018年開始進行的二期LOTIS-2的試驗關(guān)鍵結(jié)果數(shù)據(jù)。2020年6月Therapeutics SA在第25屆歐洲血液學(xué)會（EHA）虛擬會議上公布了來自LOTIS 2的成熟數(shù)據(jù)。
患者每3周接受0.15毫克/千克的Zynlonta，共2個周期，然后每3周接受0.075毫克/千克的Zynlonta在接下來的周期，接受治療直至病情發(fā)展或出現(xiàn)無法接受的**。在入組的145例患者中，中位年齡為66歲（范圍23至94），男性59％，94%的患者ECOG（用于評價一般健康狀況和對治療耐受能力的指標，0~5，0分表示活動能力完全正常）表現(xiàn)狀態(tài)為0至1。97％的患者報告種族，其中白人占90％，黑人占3％，亞裔占2％。
診斷為未明確說明的DLBCL的比例為88％（包括20%由低度淋巴瘤引起的DLBCL），高度B細胞淋巴瘤比例為8%。先前治療的中位數(shù)為3（范圍為2至7），難治性疾病為63％，先前干細胞移植為17％，先前嵌合抗原受體（CAR）T細胞療法為9％。
結(jié)果顯示,Zynlonta的整體緩解率達到了了48.3%，完全緩解率達到了24.1%，部分緩解率達到了24.1%。在得到緩解的70例患者中，中位緩解時間為10.3個月。
小結(jié)
近些年來ADC藥物層出不窮。抗體、連接子、小分子毒素的選擇，以及偶聯(lián)方式的設(shè)計不斷推動ADC藥物的優(yōu)化，不僅擴大了治療窗口，也造就了ADC藥物之間的差異化競爭。
之前上市的ADC藥物中，靶向靶點共8個，分別為CD33，CD30，CD22，CD79β，HER2，Nectin-4，Trop-2，BCMA，而Zynlonta是第 一個靶向CD19的ADC藥物，誠如ADC Therapeutics首席執(zhí)行官Chris Martin所說：“ Zynlonta的FDA批準對于r / r DLBCL的患者而言是令人振奮的進步，并且是ADC Therapeutics的轉(zhuǎn)型事件。”
相信隨著ADC研發(fā)的熱潮，針對血液瘤，實體瘤等多種類型的腫瘤的靶點的挖掘，ADC藥物可以進一步發(fā)展，有望成為新一代廣譜抗癌藥。
如有失誤之處，煩請各位同行指正。
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參考資料：
1，https://adctherapeutics.com/our-products/
2，Tsuchikama K, An Z. Antibody-drug conjugates: recent advances in conjugation and linker chemistries. Protein Cell. 2018 Jan;9(1):33-46. doi: 10.1007/s13238-016-0323-0. Epub 2016 Oct 14. PMID: 27743348; PMCID: PMC5777969.
3，藥渡數(shù)據(jù)庫
4，F(xiàn)DA官網(wǎng)
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