記者 |原祎鳴
編輯 |謝欣
NGS，一個不為普通大眾所熟知，卻已成被學(xué)界專家討論過多年、在腫瘤治療應(yīng)用越來越廣泛的詞匯。
但隨著NGS在腫瘤治療中的普及度越來越高，隨之而來的爭議也越來越廣，NGS到底有什么作用，它能給腫瘤治療帶來什么希望？
NGS（Next-Generation Sequencing）即為高通量測序技術(shù)或“下一代”測序技術(shù)，它誕生于2000年，能夠在所需樣本量和檢測周期不增加的情況下同時對幾十萬到幾百萬條DNA進行測序，從而實現(xiàn)對多基因、全外顯子以及全基因組進行多種變異類型檢測。
人類迄今為止發(fā)現(xiàn)的絕大多數(shù)腫瘤均是由于基因突變而引起，如果想要針對某種基因突變引發(fā)的腫瘤進行靶向藥精準治療，首先就應(yīng)當弄清楚具體的基因突變類型。
相比較此前的PCR技術(shù)（聚合酶鏈式反應(yīng)技術(shù))和Sanger測序技術(shù)（雙脫氧鏈終止法）只能測定單個或少數(shù)基因突變，NGS技術(shù)最大的升級在于，它可以同時覆蓋數(shù)百上千個基因和百萬以上突變位點，為靶向治療、免疫治療提供更全面的參考信息。
一位基因科技行業(yè)從業(yè)者張全（化名）告訴界面新聞記者，NGS有著通量高、靈敏度高的特點，現(xiàn)已成為臨床中腫瘤靶向治療、免疫治療應(yīng)用前的檢查技術(shù)手段之一。在腫瘤基因診斷領(lǐng)域，NGS使得與腫瘤發(fā)生、發(fā)展相關(guān)的基因被大量“破譯”。其也使腫瘤診療方式從傳統(tǒng)的組織病理診斷加速轉(zhuǎn)變?yōu)楦泳珳实姆肿硬±碓\斷。
以檢測樣本分類看，目前NGS檢測主要有檢測組織或血液兩種方式，其中血液檢測的方式屬于液體活檢，具備無創(chuàng)、取樣方便等特點。
不過，NGS技術(shù)也有其局限性。
2016年，美國冷泉港實驗室聯(lián)合加州大學(xué)戴維斯分校的研究人員在國際著名評論型綜述雜志《Nature Reviews Genetics》上分析道，NGS在序列拼接過程中，錯誤率在0.1-15%范圍內(nèi)，因此其結(jié)果可能產(chǎn)生的假陽性或者假陰性，這個特點也限制了該技術(shù)的進一步應(yīng)用。
藥物研發(fā)工作者Klaith對界面新聞記者表示，NGS檢測并不能保證所檢測出的基因突變就是腫瘤的驅(qū)動基因（即導(dǎo)致腫瘤發(fā)生和進展的基因突變）。因為不同的基因之間可能存在促進或抑制關(guān)系，在目前癌癥基礎(chǔ)科研領(lǐng)域有限的了解下，不一定能夠完全知曉其他基因?qū)z測出的突變的影響，哪些基因?qū)δ男┌┌Y的發(fā)生和抑制有關(guān)系，還有著大量的關(guān)系和信號通路尚未被發(fā)現(xiàn)的，可能會存在“某些少量的突變會被促進，一些大量突變實際上被抑制”。
“NGS雖然可以檢測出來一部分突變的基因片段，但是并不能測出是不是還有其它基因可以抑制這種基因突變。”Klaith如是解釋。這樣的檢測不全面造成的結(jié)果還可能造成另一種情況，即如果醫(yī)生為患者體內(nèi)的某一種基因突變用藥，而患者的整體有不同基因突變混合，則可能會產(chǎn)生耐藥性。
此外，從科學(xué)性上看，即使NGS測出基因?qū)用娴膯栴}，但這個問題是否會從基因?qū)用孓D(zhuǎn)錄到mRNA（信使核糖核酸）以及蛋白質(zhì)層面也不是完全確定的。目前，F(xiàn)DA僅批準了十種伴隨診斷檢測產(chǎn)品，即能夠提供有關(guān)患者針對特定治療藥物的治療反應(yīng)的信息。除了這些產(chǎn)品所針對的基因突變位點以外，NGS測出的基因突變最終是否反映到蛋白質(zhì)上都沒有結(jié)論。所以業(yè)內(nèi)還存在一種爭論，即僅測量基因而非mRNA是否足夠全面。
即使真正反應(yīng)到了蛋白質(zhì)層面，但如果沒有合適的針對該基因突變的靶向藥，便意味著即使正確判斷了基因突變的位點，但也并無太大意義。而更應(yīng)當指出的是，作為對健康細胞和腫瘤細胞“無差別殺傷”的化療藥，在使用前不需要、也沒有任何意義為此進行NGS檢測篩選。
因此，從科學(xué)性角度看，NGS腫瘤檢測不一定能找到現(xiàn)有治療匹配的突變基因位點；即使找到了，也不是對所有患者都有效，因為治療效果還受機體其他因素（如個體對藥物的代謝功能）影響；而腫瘤的基因突變類型可能隨時間改變，但基因測序只能“捕捉”一個時間點的突變類型，一段時間后可能需要重測。
美國國立健康研究院（NIH）下屬美國國立腫瘤研究院曾把NGS腫瘤檢測概括為“不能幫助所有人”。
此外，由于對NGS檢測報告還存在人工解讀、翻譯的過程，這也導(dǎo)致NGS檢測最終在臨床應(yīng)用上準確度往往大打折扣，同樣一份NGS檢測報告交給不同的醫(yī)生后，給出的診療方案也可能各不相同。
打個比方，NGS檢測顯示了某一節(jié)基因片段有百分之三十的突變，有醫(yī)生可能認為百分之三十的突變不足以算為突變，得達到百分之八十以上；另有一些醫(yī)生可能會由于曾經(jīng)接觸過類似基因有百分之三十突變的患者，按照先例給這位患者開了相關(guān)的藥物。在這樣的情況下，醫(yī)生實際上并不能確保在做NGS檢測后給出的診療方案一定是準確無誤的。
雖然NGS檢測價格相比上一代基因測序已經(jīng)大幅下降至之前的五萬分之一左右，但相比其它現(xiàn)有檢測手段，其價格仍然較高。張全告訴界面新聞記者，目前國內(nèi)NGS測序的價格為低于兩千元至兩三萬不等。價格的差別是由于不同的患者情況不同，所需做的檢測基因數(shù)量不同，數(shù)量越大，價格越高。
但其實，價格并非阻礙，NGS市場之所以存在“銷售直接拿著POS機讓患者刷卡”的現(xiàn)象，是由于目前除廣東省、山東省和北京市等少部分試點省市外，NGS檢測尚未納入醫(yī)療服務(wù)收費目錄。
這也就意味著，即使患者想做NGS檢測，也只能去找醫(yī)生推薦的魚龍混雜的院外檢測機構(gòu)，而直接在院外檢測也讓這一項目的“帶金”更加方便。而一旦遇上了造假的檢測公司，患者的后續(xù)維權(quán)也會十分困難。“畢竟很可能用來證明患者做過NGS測序的憑證只有一張交易憑條，連發(fā)票都沒有”，Klaith說到。
“商業(yè)化本身是沒有問題的，問題出在了監(jiān)管。”Klaith卻對界面新聞記者表達了對NGS商業(yè)化的擔(dān)憂。與藥品需要經(jīng)過國家藥監(jiān)局的嚴格審批不同，絕大多數(shù)基因測序公司資質(zhì)成疑，使用何種設(shè)備、探針、檢測深度如何、檢測什么位點、如何解讀等方面都無嚴格監(jiān)管，Klaith表示。他認為，目前業(yè)內(nèi)真正可信的腫瘤NGS檢測公司不超過五家，但由于入行門檻低，幾乎誰都可以以“帶金銷售”的方式來操作。
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