4月1日，美國(guó)制藥公司Lannett（NYSE:LCI）發(fā)布公告稱(chēng)其戰(zhàn)略合作伙伴RespirentPharmaceuticals（潤(rùn)生藥業(yè)）已向美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）遞交了Advair®Diskus®（中國(guó)商品名：舒利迭®準(zhǔn)納器®）仿制藥的上市申請(qǐng)，成為首家向美國(guó)FDA申報(bào)舒利迭®仿制藥的中國(guó)藥企。
IQVIA數(shù)據(jù)顯示，上一年度Advair®Diskus®在美國(guó)市場(chǎng)的銷(xiāo)售額約30億美元。其裝置專(zhuān)利于2016年在美國(guó)屆滿(mǎn)，至今仍能達(dá)到30億美元的銷(xiāo)售額，足以說(shuō)明其極高的仿制壁壘，這就決定了入局的企業(yè)不會(huì)太多，潤(rùn)生若能順利獲批，則有望在美國(guó)市場(chǎng)獲得可觀收益。
根據(jù)有關(guān)公開(kāi)資料，潤(rùn)生藥業(yè)成立于2014年10月，位于重慶兩江水土新城，是一家專(zhuān)注于呼吸用藥研制的中國(guó)藥企。通過(guò)查詢(xún)國(guó)家藥審中心（CDE）官方信息，潤(rùn)生藥業(yè)的沙美特羅替卡松吸入粉霧劑（三種規(guī)格）在2019年5月獲得受理，并已通過(guò)臨床默示許可。另外該公司在今年2月份按3類(lèi)藥遞交了丙酸氟替卡松吸入粉霧劑的臨床申請(qǐng)，原研產(chǎn)品為GSK公司的輔舒酮®；目前該產(chǎn)品在國(guó)內(nèi)無(wú)進(jìn)口藥，也無(wú)其他企業(yè)申報(bào)，有望成為國(guó)內(nèi)首仿。
國(guó)內(nèi)市場(chǎng)進(jìn)口壟斷，仿制藥占比低
吸入制劑藥械一體的產(chǎn)品特性，導(dǎo)致其仿制難度大、審批壁壘高，屬于高端仿制藥，對(duì)入局企業(yè)的研發(fā)能力和生產(chǎn)能力要求都極高，這也是國(guó)內(nèi)吸入制劑市場(chǎng)常年被國(guó)外巨頭壟斷的主要原因。
舒利迭®就是吸入制劑中最典型的代表之一，該產(chǎn)品由GSK公司開(kāi)發(fā)，最早于1999年3月在英國(guó)上市，商品名為Seretide®Accuhaler®，2000年8月獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)，商品名為Advair®Diskus®，現(xiàn)已在全球廣泛上市。國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)進(jìn)口GSK的沙美特羅替卡松吸入粉霧劑，商品名為舒利迭®。目前國(guó)內(nèi)已有多家藥企遞交注冊(cè)申請(qǐng)（包括江蘇恒瑞、江蘇正大天晴、蘇州歐米尼、四川普銳特、深圳海濱、天津信諾、潤(rùn)生藥業(yè)等），但仍無(wú)一家仿制藥獲批。
吸入制劑壁壘與優(yōu)勢(shì)何在
吸入制劑作為仿制壁壘較高的細(xì)分領(lǐng)域，造成其開(kāi)發(fā)難度大，入局門(mén)檻高，但也阻擋不了各大藥企因其廣闊的市場(chǎng)空間紛紛入局的步伐。
就舒利迭®而言，其高壁壘形成的重要原因之一在于經(jīng)年累月下GSK對(duì)患者的用藥教育，導(dǎo)致患者的用藥習(xí)慣已經(jīng)很大程度上對(duì)Diskus®裝置形成了良好的用藥依從性，大大增加了仿制藥替代的難度。在這點(diǎn)上，國(guó)內(nèi)布局舒利迭®仿制藥的企業(yè)面臨的不僅僅是產(chǎn)品自身的高壁壘，來(lái)自患者依從性的挑戰(zhàn)同樣不容忽視。
另外，據(jù)有關(guān)專(zhuān)家指出，針對(duì)舒利迭®這款產(chǎn)品，其仿制難度遠(yuǎn)大于改良型新藥，因?yàn)樵诋a(chǎn)品研制過(guò)程中想要與原研藥在體內(nèi)外均達(dá)到等效非常困難。但一旦成功仿制，相比改良型新藥和創(chuàng)新藥，仿制藥不需要做較多的商業(yè)化推廣，在美國(guó)也能快速實(shí)現(xiàn)良好銷(xiāo)售，甚至大概率超過(guò)原研藥的市場(chǎng)占比。
吸入制劑為何能讓如此多的藥企趨之若鶩，除了其廣闊的市場(chǎng)空間外，還在于產(chǎn)品自身具有較長(zhǎng)的生命周期。如沙丁胺醇自第一代產(chǎn)品上市，距今已近70年，其氣霧劑在全球仍能實(shí)現(xiàn)10億美元的銷(xiāo)售。另外，近年來(lái)熱門(mén)的單抗產(chǎn)品，在呼吸用藥領(lǐng)域也占據(jù)了一定的市場(chǎng)；由于單抗和吸入制劑是主要針對(duì)不同發(fā)病程度的兩種治療方法，雖有一些治療選擇重疊區(qū)，但二者更趨向于相輔相成，而非直接競(jìng)爭(zhēng)關(guān)系，也就預(yù)示著吸入制劑未來(lái)的市場(chǎng)空間不會(huì)被生物藥大面積擠壓或替代。
國(guó)內(nèi)新審批政策落地，誰(shuí)能拔得首仿頭籌
值得注意的是，國(guó)內(nèi)研發(fā)一哥江蘇恒瑞醫(yī)藥于近日發(fā)文，突然宣布主動(dòng)撤回沙美特羅替卡松吸入粉霧劑的注冊(cè)申請(qǐng)（受理號(hào)：CYHS1800339、CYHS1800340）；公告中提到，恒瑞需要按照新的審評(píng)審批政策，完成BE試驗(yàn)后方能重新申報(bào)。
所謂新的審評(píng)審批政策，指的是CDE在去年12月發(fā)布的《經(jīng)口吸入制劑仿制藥生物等效性研究指導(dǎo)原則》，指導(dǎo)原則中明確規(guī)定吸入制劑仿制藥除了滿(mǎn)足和原研藥在體外達(dá)到藥學(xué)一致外，還需要通過(guò)PK-BE和PD-BE或隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，以證明仿制品與參比制劑的人體生物等效性；而FDA早在1998年就發(fā)布了“MDI和DPI的質(zhì)量研究指導(dǎo)原則”，且陸續(xù)發(fā)布了單個(gè)吸入制劑研究的指導(dǎo)原則，對(duì)InVitro和InVivo做了類(lèi)似的要求，很明顯看出國(guó)家藥監(jiān)局（NMPA）發(fā)布的新政策借鑒了以往FDA的審評(píng)審批要求。
因此，對(duì)于吸入制劑這一類(lèi)劑量在微克級(jí)的藥械組合型制劑，國(guó)內(nèi)指導(dǎo)原則的正式發(fā)布無(wú)疑大幅增加了其仿制難度。據(jù)業(yè)內(nèi)人士透露，目前已遞交沙美特羅替卡松吸入粉霧劑注冊(cè)申請(qǐng)的中國(guó)藥企，都必須按照新的指導(dǎo)原則重新開(kāi)展相關(guān)試驗(yàn)，這將會(huì)是一個(gè)不小的挑戰(zhàn)。究竟誰(shuí)能突出重圍，拿下國(guó)內(nèi)舒利迭®首仿，相信在近幾年會(huì)有答案。
責(zé)任編輯|青霉素
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