記者 |謝欣
從古代波斯王后阿托莎讓奴隸切掉自己患癌的乳房的那一刻起，人類(lèi)與癌癥——這一令人談之色變疾病的斗爭(zhēng)開(kāi)始被正式載入歷史。
而直到20世紀(jì)中期，外科手術(shù)一直在癌癥治療中占據(jù)著統(tǒng)治地位，但在隨后的幾十年里，針對(duì)癌癥的治療技術(shù)突飛猛進(jìn)，從化學(xué)小分子藥物（化療）、單克隆抗體到抗體偶聯(lián)藥、雙特異性抗體，再加上放療、微球等新型器械技術(shù)，可謂百花齊放。
但是，在普遍情況下，癌癥依然是一種“不可治愈”的疾病，其本質(zhì)是失控的腫瘤細(xì)胞過(guò)度生長(zhǎng)，而早在四十多年前，便有一批科學(xué)家與企業(yè)將目光投向細(xì)胞療法。
細(xì)胞療法治療腫瘤的主要思路是利用人體自身的免疫效應(yīng)細(xì)胞殺死腫瘤細(xì)胞，但是，腫瘤的發(fā)生和進(jìn)展實(shí)際上也已經(jīng)意味著患者自體存在的免疫效應(yīng)細(xì)胞已經(jīng)不足以鑒別和清除腫瘤細(xì)胞。
在經(jīng)歷了幾十年的探索后，目前在針對(duì)腫瘤的細(xì)胞治療上已經(jīng)有一項(xiàng)成熟的技術(shù)走向市場(chǎng)，即CAR-T細(xì)胞療法（嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法）。T細(xì)胞是人體天然的免疫效應(yīng)細(xì)胞，可以清除非自我的細(xì)胞包括感染和腫瘤細(xì)胞。CAR-T細(xì)胞技術(shù)即人為地組建有特異殺傷活性的T細(xì)胞，先取出患者自身的T細(xì)胞，通過(guò)導(dǎo)入能編碼識(shí)別腫瘤特異抗原的受體基因和幫助T細(xì)胞激活的各基因片段，形成了CAR-T細(xì)胞。這樣的CAR-T細(xì)胞既攜帶了識(shí)別腫瘤的導(dǎo)航頭又增強(qiáng)了殺傷腫瘤的彈藥庫(kù)。
尤為重要的是，這些被改造后的T細(xì)胞還會(huì)在體外進(jìn)行擴(kuò)增培養(yǎng)，由原來(lái)的“常規(guī)武器”變成“超級(jí)武器”，隨后回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，一旦遇見(jiàn)表達(dá)對(duì)應(yīng)抗原的腫瘤細(xì)胞，便會(huì)被激活并再擴(kuò)增，發(fā)揮其極大的特異殺傷力，致腫瘤于死地。
簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，將人體內(nèi)的“武器”T細(xì)胞取出后，將其變成“超級(jí)武器”并裝上精確制導(dǎo)，然后通過(guò)CAR這個(gè)運(yùn)載工具把它回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，剿滅腫瘤細(xì)胞。
目前，全球已有5款CAR-T細(xì)胞療法獲批上市，分別為諾華的Kymriah、吉利德旗下凱特的Yescarta和Tecartus、百時(shí)美施貴寶旗下Juno的Breyanzi、以及百時(shí)美施貴寶/藍(lán)鳥(niǎo)的Abecma。
而在國(guó)內(nèi)目前上沒(méi)有一款CAR-T細(xì)胞療法獲批上市，但已有接近百家企業(yè)布局，其中進(jìn)度最快的復(fù)星凱特、藥明巨諾的兩款CAR-T細(xì)胞療法已經(jīng)向國(guó)家藥監(jiān)局提交了上市申請(qǐng)。傳奇生物的CAR-T細(xì)胞療法則由其海外合作伙伴楊森已完成向美國(guó)食藥監(jiān)局滾動(dòng)遞交生物制劑許可申請(qǐng)（BLA）。
在CAR-T細(xì)胞療法逐步成熟之后，業(yè)界開(kāi)始將目光投向記憶樣（memery-like）NK細(xì)胞療法，包括與CAR-T細(xì)胞療法類(lèi)似的CAR-NK細(xì)胞療法。NK細(xì)胞和T細(xì)胞具有非常相似的殺傷機(jī)制，但它們?cè)跈z測(cè)危險(xiǎn)的方式上有很大的不同。一般認(rèn)為，NK細(xì)胞治療的一個(gè)優(yōu)勢(shì)在于其不會(huì)引起細(xì)胞因子釋放綜合征或移植物抗宿主?。═細(xì)胞治療常見(jiàn)副作用）。
但是不容忽視的是，和CAR-T細(xì)胞療法相比，CAR-NK細(xì)胞療法還處于相對(duì)早期研發(fā)階段，從全球看，目前即使是進(jìn)入臨床階段的CAR-NK細(xì)胞療法也大多還處于臨床一期，少量進(jìn)入到了臨床二期階段。也就是說(shuō)，其安全性、有效性等依然有待檢驗(yàn)。
以CAR-T細(xì)胞療法為例，其一方面確實(shí)表現(xiàn)出了良好的療效，大部分CAR-T細(xì)胞療法能夠達(dá)到8成以上、甚至9成的效應(yīng)率，有部分患者可以達(dá)到完全緩解（即完全消除腫瘤），如美國(guó)的兒童白血病患者Emily Whitehead, 在經(jīng)Kymriah治療后9年無(wú)腫瘤生存，已經(jīng)是一個(gè)完全健康的少女了。
但CAR-T細(xì)胞療法和CAR-NK細(xì)胞療法的短板也是顯而易見(jiàn)的，目前絕大多數(shù)細(xì)胞療法都只在血液腫瘤（如淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤）中顯示出療效，但對(duì)于在癌癥中占了絕大部分的實(shí)體瘤（如肺癌、胃癌、肝癌等）卻遲遲無(wú)法突破。
此外，由于腫瘤細(xì)胞療法依靠的是強(qiáng)勁的免疫反應(yīng)，各種副作用也相繼伴隨，主要包括細(xì)胞因子風(fēng)暴（CRS）和神經(jīng)**。雖然已有激素和IL-6受體拮抗劑托珠單抗被證實(shí)可以很好的控制這些副作用，但這依然對(duì)臨床操作的醫(yī)生提出了很高要求。
最為關(guān)鍵的是，以CAR-T為代表的細(xì)胞療法有著極其嚴(yán)苛的制備流程，工藝和質(zhì)控對(duì)于細(xì)胞治療產(chǎn)品意味著生命。
依然以CAR-T制備為例，其流程是先在醫(yī)院對(duì)合適的患者進(jìn)行白細(xì)胞單采血，血樣經(jīng)過(guò)冷鏈運(yùn)輸后，在規(guī)定的時(shí)限內(nèi)送到合格的GMP（《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（Good Manufacturing Practices ）生產(chǎn)基地；在GMP生產(chǎn)基地完成T細(xì)胞擴(kuò)增等一系列技術(shù)程序后，由原液配制成制劑后進(jìn)入超低溫冷凍狀態(tài)；隨后經(jīng)過(guò)QC檢驗(yàn)合格，QA審核生產(chǎn)過(guò)程和批記錄符合要求后，批準(zhǔn)放行，采用超低溫運(yùn)輸模式送達(dá)至醫(yī)療中心；在醫(yī)院實(shí)施回輸治療，并且密切監(jiān)控患者身體狀態(tài)。
由于目前主流的細(xì)胞治療實(shí)際上是一種定制化的治療方式，原料即患者自體T細(xì)胞或者NK細(xì)胞，每個(gè)患者都是一個(gè)單獨(dú)生產(chǎn)批次，而癌癥末線(xiàn)病人可能只有一次制備和治療機(jī)會(huì)，成功率要求非常高。并且必須在符合GMP的生產(chǎn)條件下，實(shí)現(xiàn)連續(xù)規(guī)范的生產(chǎn)；同時(shí)對(duì)每批次產(chǎn)品進(jìn)行嚴(yán)格的質(zhì)量檢測(cè)；實(shí)現(xiàn)從單采到回輸?shù)娜鞒炭勺匪莺涂纱_認(rèn)。
作為1對(duì)1的個(gè)人定制產(chǎn)品，CAR-T為代表的細(xì)胞治療方式有著高昂的研發(fā)、質(zhì)量管理和生產(chǎn)成本。以現(xiàn)有的工藝和質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，降低成本不是一件容易的事。任何一個(gè)生產(chǎn)環(huán)節(jié)的工藝和質(zhì)控發(fā)生改變，都有可能影響到產(chǎn)品的最終質(zhì)量。只有嚴(yán)謹(jǐn)?shù)纳a(chǎn)工藝和嚴(yán)格的質(zhì)量控制，才能夠最大限度地保證臨床的安全和療效，以及較短的產(chǎn)品制備周期、較高的制備成功率。而這些，恰恰是一些“作坊式”的所謂生物科技公司完全無(wú)法達(dá)到的地方。
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