【深度】康弘藥業(yè)核心品種康柏西普全球試驗被停止，有這三大疑問待解

記者 |謝欣

       康弘藥業(yè)4月9日晚間發(fā)布《關于停止康柏西普眼用注射液全球多中心臨床試驗的公告》，正式宣告被市場給予厚望的公司核心品種康柏西普“出海”失敗。

       從某種意義上說，這一結果也并非出乎意料，因為在今年3月28日晚間，康弘藥業(yè)便已發(fā)布公告稱其康柏西普海外臨床試驗項目被法國ANSM（法國國家藥品與健康產(chǎn)品安全局）暫停。 

       從被一國暫停到全面停止，盡管康弘藥業(yè)使用了“停止”一次，但實際上也意味著康柏西普的這一全球臨床試驗已然失敗，康弘藥業(yè)多年的康柏西普“出海”夢碎。

       康柏西普是一款VEGF受體與人免疫球蛋白Fc段基因重組的融合蛋白，系榮昌生物創(chuàng)始人兼CEO房健民早年在再生元/拜耳的阿柏西普（艾力雅）基礎上改進研制而成，后將專利轉讓于康弘藥業(yè)。2013年康柏西普上市后迅速成為康弘藥業(yè)核心品種，根據(jù)康弘藥業(yè)，康柏西普2019年銷售額11.55億元，2020年上半年銷售4.22億元，占當期營業(yè)收入比重為30.32%。上市以來累計銷售額已超過40億元。

       與兩款同類進口品種雷珠單抗（諾華）和阿柏西普一樣，康柏西普也主要被用于治療濕性年齡相關性黃斑變性（wAMD），但康弘藥業(yè)在國內(nèi)面臨拜耳、諾華兩大外資藥企競爭，銷售潛力有限，因而康弘藥業(yè)早在2017年便開始謀劃國際多中心臨床試驗，進軍海外市場。

       根據(jù)康弘藥業(yè)公告，公司于2018年5月啟動本次關于“一項多中心、雙盲、隨機、劑量范圍試驗，評估康柏西普眼用注射液治療新生血管性年齡相關性黃斑變性患者的療效和安全性”臨床試驗項目（以下簡稱“PANDA試驗”）。

       康弘藥業(yè)稱，今年4月9日，PANDA試驗科學指導委員會召開專題會議對臨床試驗數(shù)據(jù)進行了中期評議。委員會認為PANDA試驗未能達到預期目標，建議公司停止PANDA試驗。

       根據(jù)康弘藥業(yè)公告，委員會認為PANDA試驗未能達到預期目標的原因可歸納為以下幾點：

• 全球公共衛(wèi)生事件期間，大量受試者偏離試驗規(guī)定的給藥方案。各國不斷出臺的各種管控措施等因素使得大量受試者脫落。失訪、超窗，完全符合PANDA試驗給藥方案的病例已逐步降低到不足入組病例的40%。
• 國際航運和出行限制的阻礙，使得需要全程冷鏈配送的試驗藥品的質量控制以及需要去醫(yī)院現(xiàn)場臨床監(jiān)查和稽查，都變得格外艱難。
• 68個試驗中心里有一半以上的受試者視力在注射后較基線變化等于甚至低于零，這與試驗藥物既往的臨床研究以及真實世界大量的使用經(jīng)驗有很大差異。

       簡而言之，核心原因便是大量受試者在接受康柏西普治療后未顯示療效，但顯然康弘藥業(yè)對這樣的結果并不買賬，并歸因于新冠疫情。

       然而，這樣的說法與康弘藥業(yè)此前的數(shù)次表態(tài)存在部分矛盾之處，其海外臨床試驗尚有多個疑問待解。

       大量的臨床受試者脫落是怎么發(fā)生的？

       根據(jù)康弘藥業(yè)此前公告，康柏西普的海外臨床于2018年5月開展，僅用一年半就完成了1140名受試者的全部入組，并在2020年9月就已完成所有受試者的36周核心治療期。而今年2月底康弘藥業(yè)披露業(yè)績快報后，公司還曾在券商交流會上透露臨床試驗進展正常。

       但短短一個多月后，卻出現(xiàn)了“大量受試者脫落。失訪、超窗”，“完全符合的病例已逐步降低到不足入組病例的40%”的情況，通常來說，如此大比例的受試者脫落不會在極短時間內(nèi)發(fā)生，康弘藥業(yè)為何直到4月的中期分析時才得知此事令人費解。

       有國內(nèi)知名藥企臨床研發(fā)負責人對界面新聞記者表示，如此高的脫落率顯示公司可能在這次臨床試驗的把控和監(jiān)控上做的不好，要么是康弘藥業(yè)今年2月底的關于臨床試驗進度的表態(tài)是“有問題”，要么就是康弘藥業(yè)對于本次臨床試驗缺乏監(jiān)管，此前都沒有去留意脫落率的問題。

       當然，不可否認的是，過去一年多以來，新冠疫情對于全球臨床試驗的確產(chǎn)生了很大影響，而康弘藥業(yè)的全球臨床試驗合作方INC Research（2017年與inVentiv Health合并后更名為Syneos Health）為全球排名前三的CRO（合同研發(fā)組織）公司。

       而有資深外資藥企臨床研發(fā)專家對界面新聞記者分析，通常在臨床試驗時會預估一個合理的受試者脫落率，根據(jù)康弘藥業(yè)此前表述，一種可能是2020年9月時PANDA試驗的脫落率是在正?？山邮芊秶鷥?nèi)；而去年全球臨床試驗都受到疫情影響，很多藥企實際上在去年就防止受試者脫落上針對疫情因素有做專門的措施和調(diào)整?？岛胨帢I(yè)和Syneos Health是否有做出類似反應不得而知，但如是在2020年9月就出現(xiàn)大量受試者脫落，這一情況在當時便會被公司知曉，并不需要等到后期完成數(shù)據(jù)庫鎖定、進行中期分析時才會被發(fā)現(xiàn)；而如果是今年3月忽然發(fā)生的大量脫落，可能性也是相對較小。

       值得注意的是，既然2020年9月PANDA試驗就已完成所有受試者的36周核心治療期，其在治療階段受全球疫情影響的時間也僅在半年左右，

       糟糕的有效性數(shù)據(jù)是何時被知曉的？

       在關鍵的有效性數(shù)據(jù)上，康弘藥業(yè)稱PANDA試驗“68個試驗中心里有一半以上的受試者視力在注射后較基線變化等于甚至低于零”，也就是說治療后未表現(xiàn)出療效。

       但2020年9月就已完成所有受試者的36周核心治療期，這也意味著康柏西普海外臨床試驗的給藥環(huán)節(jié)已經(jīng)正常結束。根據(jù)《證券日報》2019年11月報道，光大證券在相關研報表示“由于主要臨床終點為36周數(shù)據(jù)，即2020年9月有望得到完整主要臨床終點數(shù)據(jù)”。

       上述臨床研發(fā)人士分析，一般在完成核心治療后，需3個月左右的時間清理和鎖定數(shù)據(jù)庫，預計今年年初可以拿到高級別（high level）結果。

       而如果2020年9月PANDA試驗正常完成了核心治療期，說明其在當時在主要臨床終點數(shù)據(jù)上已經(jīng)完備，最近半年的疫情和受試者脫落并不影響主要終點分析。

       因此，在此情況下，究竟又該如何評估PANDA試驗的有效性數(shù)據(jù)效力高低呢？

       值得注意的是，PANDA試驗實際上是康柏西普與拜耳阿柏西普的頭對頭對比試驗，但是康弘藥業(yè)僅僅披露了康柏西普組的情況，卻對阿柏西普組的療效、隨訪等情況并未單獨提及。上述臨床研發(fā)人士也指出，康弘藥業(yè)應當披露完整的臨床數(shù)據(jù)情況，包括阿柏西普對照組的有效性數(shù)據(jù)，是否也出現(xiàn)了大量受試者脫落的情況等，

       有業(yè)內(nèi)消息稱PANDA試驗的法國部分被暫停后，康柏西普組患者接受了阿柏西普治療，但這一消息未獲康弘藥業(yè)證實。

       實控人去年為何套現(xiàn)

       值得注意的是，就在2020年9月康弘藥業(yè)宣布已完成所有受試者的36周核心治療期后的一個月，康弘藥業(yè)實控人、董事長柯尊洪便開啟了減持套現(xiàn)計劃，從2020年10月28日宣布要減持，到11月6日完成減持，柯尊洪在短短7個交易日內(nèi)兩次通過大宗交易進行減持，總計減持了康弘藥業(yè)2%的股份，而當時康弘藥業(yè)股價尚在40元上方，柯尊洪兩次減持共套現(xiàn)超過7億元。

       而在PANDA試驗被法國暫停后，康弘藥業(yè)已連續(xù)大跌，4月10日收盤價為29.59元，4月1日康弘藥業(yè)尚在《股價異動公告》中稱：經(jīng)查詢，公司、控股股東及實際控制人不存在關于本公司的應披露而未披露的重大事項。但一周后便傳來了PANDA試驗被全面停止的消息。而已有悲觀的股民在股吧預測“還有三個跌停”。而這或許再次印證了那句話：公司到底好不好，誰也不會比老板心里更清楚。

       此外，康弘藥業(yè)還在2020年開啟了定增計劃，此前公告顯示，公司擬定向發(fā)行1.84億股新股募集34.72億元用于康柏西普眼用注射液國際臨床試驗及注冊上市項目等。但如今PANDA試驗停止，此次定增的募資用途短期內(nèi)看來已無法實施，定增大概率也要“泡湯”了。

       不難發(fā)現(xiàn)，康弘藥業(yè)既往發(fā)起的諸多康柏西普研究大部分為小樣本的3-6個月短時間觀察，對于需要長期治療的眼底病患者是否能實現(xiàn)長期療效有待進一步探究。而PANDA試驗停止也對中國藥企開展全球臨床試驗的風險再次起到了警示，而其海外臨床試驗糟糕數(shù)據(jù)是否會影響到對其國內(nèi)臨床試驗效力的評估，仍有諸多疑問需要康弘藥業(yè)去解釋。

       界面新聞4月10日向康弘藥業(yè)方面就以上問題進行詢問，但截至發(fā)稿，康弘藥業(yè)方面尚未對此給出回應。