從TJ-CD4B獲FDA批準(zhǔn)1期臨床看熱門靶點(diǎn)Claudin18.2的研發(fā)概況

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作者：初心來源：CPhI制藥在線

2021-04-07

2021年3月30日，天境生物與韓國(guó)ABL Bio公司共同宣布，雙方合作開發(fā)的靶向Claudin 18.2和4-1BB的雙特異性抗體TJ-CD4B（又稱ABL111）獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)開展1期臨床研究。

2021年3月30日，天境生物與韓國(guó)ABL Bio公司共同宣布，雙方合作開發(fā)的靶向Claudin18.2和4-1BB的雙特異性抗體TJ-CD4B（又稱ABL111）獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)開展1期臨床研究。

TJ-CD4B是一款同時(shí)靶向腫瘤抗原密蛋白18剪切體2（Claudin18.2）和T細(xì)胞共刺激分子4-1BB的創(chuàng)新雙特異性抗體，其中Claudin18.2在多癌種特別是胃癌和胰腺癌中高度特異表達(dá)。TJ-CD4B與這兩個(gè)靶點(diǎn)特異結(jié)合后，可增加淋巴細(xì)胞腫瘤浸潤(rùn)并增強(qiáng)腫瘤免疫應(yīng)答。

臨床前研究表明，即便在Claudin18.2低表達(dá)的情況下，TJ-CD4B仍能與腫瘤細(xì)胞結(jié)合，并產(chǎn)生優(yōu)于其它4-1BB單克隆抗體的免疫活性，使其有望適用于更為廣泛的患者群體。此外，TJ-CD4B還具有獨(dú)特的4-1BB結(jié)合表位，使其僅在與Claudin18.2結(jié)合時(shí)才會(huì)激活T細(xì)胞。這一特性能避免因4-1BB廣泛表達(dá)而過度激活T細(xì)胞所引起的肝**和降低全身免疫反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。

此次在美國(guó)獲批的是一項(xiàng)多中心的1期劑量爬坡試驗(yàn)，將評(píng)估TJ-CD4B治療晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)。此外，天境生物還計(jì)劃于今年內(nèi)在中國(guó)開展TJ-CD4B治療胃癌、食管胃交界腺癌、食管腺癌和胰管腺癌患者的相關(guān)劑量爬坡研究。

Claudins是一個(gè)蛋白質(zhì)家族，其作用是維持控制細(xì)胞間分子交換的緊密連接。廣泛分布于胃、胰腺和肺組織，可用于診斷和治療。Claudin18.2亞型是一種胃特異性亞型，自從研究者們發(fā)現(xiàn)Claudin18.2是一種高度選擇性的分子，并且只在癌細(xì)胞中廣泛表達(dá)，它就成為一種理想的靶點(diǎn)。

Claudin18.2通常埋藏在胃粘膜中，正常組織中的單克隆抗體基本上接觸不到，惡性腫瘤的發(fā)生會(huì)導(dǎo)致緊密連接的破壞，使腫瘤細(xì)胞表面的Claudin18.2表位暴露出來，成為特定的靶點(diǎn)。因此，Claudin18.2賦予靶向治療的特異性。最近發(fā)現(xiàn)在胰腺癌、食管癌和肺癌中的表達(dá)也顯示了診斷和治療其他腫瘤的潛力。

Claudin18.2靶向治療的現(xiàn)狀

正是Claudin18.2 在多個(gè)癌組織中的表達(dá)呈高度選擇性，以及在特定癌種如胃癌、胰腺癌等患者中呈高陽性率，使得圍繞 Claudin18.2 開發(fā)的靶向治療、腫瘤免疫治療具有較廣的潛在獲益人群和較低的**，因而該靶點(diǎn)引起了諸多國(guó)內(nèi)外藥企的關(guān)注。目前為止，國(guó)際國(guó)內(nèi)近20家藥企布局了Claudin18.2靶向藥物的開發(fā)，大部分在研項(xiàng)目屬于單靶點(diǎn)抗體藥物，近期Claudin18.2雙抗藥物也迎來振奮人心的新進(jìn)展。

Claudin 18.2靶向治療的現(xiàn)狀

此外國(guó)內(nèi)還有南京圣和、瑞陽生物、昆藥集團(tuán)、天廣實(shí)、健信生物、凡恩世等均有布局。Claudin18.2雙特異性抗體藥物研發(fā)也喜訊不斷。2020年7月1日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審批中心（CDE）受理安進(jìn)/百濟(jì)神州的AMG 910臨床試驗(yàn)申請(qǐng)。AMG910是一款CD3/claudin18.2雙特異性抗體。目前處于I期臨床，主要目的是評(píng)價(jià)AMG910在claudin18.2陽性的胃癌或胃食管交界處癌成人受試者中的安全性和耐受性。

SPX-301是Sparx公司開發(fā)的一款同時(shí)靶向claudin18.2和PD-L1的雙特異抗體藥物，采用Sparx公司具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的SMARTOPTM模式構(gòu)建，并且利用其LEMMAbTM噬菌體展示技術(shù)分段優(yōu)化。這是目前為止全球首個(gè)claudin18.2/PD-L1雙特異抗體。目前處在臨床前階段。臨床前研究小鼠接種實(shí)驗(yàn)表明，SPX-301能有效地抑制穩(wěn)定表達(dá)Claudin18.2的MC38腫瘤生長(zhǎng)，且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著（p=0.01）。

CLDN18.2是一個(gè)很有前途的靶點(diǎn)，不僅選擇性高，而且在人群患病率方面也很有潛力，是胃部腫瘤靶向治療的理想補(bǔ)充。新型抗體zolbtuximab，無論是單藥治療還是聯(lián)合化療，都顯示出顯著的優(yōu)越療效和安全性。CLDN18.2CAR-T細(xì)胞治療最近以其優(yōu)異的表現(xiàn)探索了另一種可能性。該策略將進(jìn)展到第三階段臨床試驗(yàn)，當(dāng)與其他療法相結(jié)合時(shí)，將可能進(jìn)一步的提升療效。隨著分子結(jié)構(gòu)和臨床試驗(yàn)的不斷完善，抗CLDN18.2治療將在未來帶來更多驚喜。

參考資料：

1. Evaluation and reflection on Claudin18.2 targeting therapy in advanced gastric cancer. Chin J Cancer Res. 2020 Apr; 32(2): 263-270.

2. clinicaltrials.gov.

3.Janku, F., Yap, T. A., & Meric-Bernstam, F. (2018). Targeting the PI3K pathway in cancer: are we making headway? Nature Reviews Clinical Oncology. doi:10.1038/nrclinonc.2018.28 .

4.各公司官網(wǎng)。

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