激酶抑制劑？知道了一個(gè)侖法替尼，你就知道了全部！

       2015年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)衛(wèi)材的多激酶抑制劑lenvatinib (Lenvima，侖伐替尼）用于治療**碘難治性的漸行性分化型甲狀腺癌患者。

       你可能想知道lenvatinib是否很重要。畢竟，市場(chǎng)上有超過(guò)60種FDA批準(zhǔn)的激酶抑制劑。lenvatinib有何特別之處?

       的確，你是對(duì)的。雖然每種激酶抑制劑在目標(biāo)、結(jié)構(gòu)、效力、選擇性、DMPK和安全性方面都不同，但它們也有許多共性。通過(guò)仔細(xì)研究lenvatinib，我們可以從這類重要的藥物中獲得寶貴的經(jīng)驗(yàn)。蛋白激酶抑制劑作為靶向抗癌藥物冶療癌癥。與過(guò)去那種地毯式轟炸的化療方法不同，它們是一種更溫和、更有效的癌癥治療方法。

       格列衛(wèi)，市場(chǎng)上的第 一個(gè)蛋白激酶抑制劑

       自1954年描述蛋白質(zhì)底物的三磷酸腺苷（ATP）酶磷酸化后，人類基因組測(cè)序發(fā)現(xiàn)大約538種蛋白激酶負(fù)責(zé)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，開啟和關(guān)閉癌癥細(xì)胞生長(zhǎng)的開關(guān)。許多蛋白質(zhì)激酶與癌癥有關(guān)。通過(guò)阻斷蛋白質(zhì)激酶的功能，有可能在不殺死正常細(xì)胞的情況下阻止癌癥的生長(zhǎng)。

       盡管日本和以色列的科學(xué)家在20世紀(jì)80年代最 先描述了選擇性激酶抑制劑，但沒(méi)有一種藥物進(jìn)入市場(chǎng)。FDA批準(zhǔn)的第 一個(gè)蛋白激酶抑制劑是諾華公司的imanitib（格列衛(wèi)），它是一種Bcr-Abl蛋白抑制劑，用于治療慢性髓細(xì)胞白血?。–ML）。

       CML的標(biāo)志是Bcr-Abl的表達(dá)，這是酪氨酸激酶Abl的激活形式。由于大多數(shù)蛋白激酶抑制劑類似于ATP上的腺苷分子，它們大多是平坦的分子，溶解度很低。不溶性化合物不能穿透細(xì)胞膜。Bcr-Abl蛋白位于細(xì)胞內(nèi)部。要與Bcr-Abl蛋白結(jié)合，藥物必須穿透細(xì)胞膜，否則就完全沒(méi)用。

       諾華的新化學(xué)家Jürg Zimmermann致力于Bcr-Abl抑制劑的研制。從高通量篩選的苯氨基嘧啶化合物作為蛋白激酶C-a抑制劑開始，Zimmermann最終在1992年合成了STI571（STI在這里代表“信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑”），這距離他開始他的第 一份工作僅僅兩年。哌嗪側(cè)鏈的安裝是提高分子溶解度和口服生物利用度的關(guān)鍵。在適當(dāng)?shù)臅r(shí)候，STI571成為伊馬尼替，并于2001年獲得FDA批準(zhǔn)，商標(biāo)名為格列衛(wèi)。

       隨著格列衛(wèi)上市，人們進(jìn)行了大量的研究來(lái)進(jìn)一步了解這種藥物。研究發(fā)現(xiàn)，格列衛(wèi)實(shí)際上可以阻斷8種蛋白激酶，包括Bcr-Abl、血小板源性生長(zhǎng)因子受體（PDGFR）激酶、干細(xì)胞因子受體c-Kit激酶和另外5種激酶。事實(shí)上，格列衛(wèi)還可以抑制另一種酪氨酸激酶受體，即與胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）相關(guān)的c-kit受體激酶，這為使用它治療胃腸道間質(zhì)瘤打開了大門。

       由于細(xì)胞功能的冗余，為了達(dá)到預(yù)期的效果，必須阻斷一組激酶而不是單一激酶，這可能并不奇怪。如果只有一種激酶被阻斷，人體很可能會(huì)找到另一種途徑來(lái)實(shí)現(xiàn)細(xì)胞增殖。盡管蛋白激酶抑制劑在縮小腫瘤方面有顯著的好處，但它并不能消滅癌細(xì)胞。腫瘤似乎比草場(chǎng)上的田鼠的通路更多。

       格列衛(wèi)在出現(xiàn)后不久就表現(xiàn)出耐藥性。約15-20%的CML患者在3年內(nèi)產(chǎn)生耐藥性。Bcr-Abl酶在與格列衛(wèi)搏斗后改變了形狀。結(jié)果，格列衛(wèi)不斷撞擊它，但不能像在原始酶中那樣結(jié)合。令人遺憾的是，耐藥性并不僅僅影響格列衛(wèi)，所有的激酶抑制劑遲早都會(huì)產(chǎn)生耐藥性。我們一直在和激酶的突變做斗爭(zhēng)。

       在格列衛(wèi)取得成功之后，幾乎所有的制藥公司都在研究激酶。有一段時(shí)間，超過(guò)25%在制藥公司的資源用于激酶抑制劑。今天，超過(guò)60種激酶抑制劑獲得了FDA的批準(zhǔn)。

       血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFR）激酶抑制劑

       因?yàn)槟[瘤比正常細(xì)胞生長(zhǎng)得更快，它們經(jīng)常需要自身的血液供應(yīng)來(lái)繼續(xù)生長(zhǎng)。1971年，波士頓兒童醫(yī)院的Judah Folkman提出了一種利用抗血管生成（即切斷對(duì)腫瘤的血液供應(yīng)）來(lái)避免癌癥的新方法。他開始致力于分離一種“腫瘤血管生成因子”。

       1991年，?？寺退牟┦亢笱芯繂T邁克爾·奧萊利成功地從小鼠體內(nèi)分離出兩種蛋白質(zhì):血管抑制素和血管內(nèi)皮抑制素，這兩種蛋白質(zhì)都能抑制血管生長(zhǎng)。?？寺目寡苌梢娊庠诋?dāng)時(shí)是如此具有革命性，以至于他的撥款申請(qǐng)被NIH拒絕了。他的兩種藥物血管抑制素和血管內(nèi)皮抑制素在殺滅小鼠腫瘤方面效果很好。遺憾的是，它們對(duì)人類不起作用。

       貝伐珠單抗（Avastin）是第 一個(gè)通過(guò)抗血管生成機(jī)制作用的上市藥物。1989年，基因泰克公司的Napoleone Ferrara在他的心血管疾病研究中研究血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（VEGF），一種腦下垂體蛋白。

       1993年，他和同事開發(fā)了一種小鼠抗體，可以阻止VEGF并使小鼠的腫瘤縮小。這是一個(gè)令人驚喜的發(fā)現(xiàn)，因?yàn)槿藗兤毡檎J(rèn)為需要阻斷許多途徑來(lái)抑制血管生成。像飛機(jī)一樣，腫瘤也有備份系統(tǒng)。有了這些驚人的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果，F(xiàn)errara說(shuō)服管理層，VEGF阻斷是治療癌癥的可行方法。

       然后，他們開始使小鼠抗體人源化，這是一個(gè)更具挑戰(zhàn)性的壯舉。最終他們使用一種被稱為“定點(diǎn)突變”的人抗體框架技術(shù), 成功地制造了貝伐珠單抗（Avastin）——一種抗VEGF抗體的人源變體，96%的人抗體和4%的鼠抗體。這種重組人源化單克隆抗體選擇性靶向VEGF并阻止其與VEGF受體（VEGFR）結(jié)合。經(jīng)過(guò)成功的臨床試驗(yàn)，阿瓦斯汀于2004年被批準(zhǔn)用于結(jié)腸直腸癌。

       單克隆抗體是大分子生物制品。它們太大，極性太強(qiáng)，無(wú)法穿透細(xì)胞膜。貝伐珠單抗（Avastin）通過(guò)與細(xì)胞表面的VEGFR結(jié)合起作用。VEGFR蛋白是細(xì)胞外的，從細(xì)胞膜表面突出，所以比較容易接觸。另一方面，小分子VEGFR抑制劑可以跨越細(xì)胞膜，阻斷VEGFR藥物信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和癌細(xì)胞生長(zhǎng)。

       市場(chǎng)上第 一個(gè)小分子VEGFR抑制劑是舒尼替尼（Sutent），由Sugen發(fā)現(xiàn)，后來(lái)成為輝瑞的一部分。它是一種口服活性 藥物，通過(guò)抑制多種激酶表現(xiàn)出強(qiáng)大的抗血管生成活性。

       具體來(lái)說(shuō)，舒尼替尼可抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFR1-3）和血小板源性生長(zhǎng)因子受體（PDGFR-α-β）。此外，舒尼替尼也以涉及腫瘤發(fā)生的受體為靶點(diǎn)，包括胎兒肝 臟酪氨酸激酶受體3（Flt3）和干細(xì)胞因子受體（c-KIT）。

       具有多目標(biāo)剖面的藥物比顯示對(duì)單一激酶選擇性的化合物更不可能發(fā)展耐藥性。此外，同時(shí)作用于多種途徑的藥物可能比單一靶向藥物更有效。舒尼替尼于2006年被FDA批準(zhǔn)用于治療胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）和腎細(xì)胞癌（RCC）的標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的病例。

       舒尼替尼出現(xiàn)后，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了另外7種激酶抑制劑，包括衛(wèi)材的lenvatinib （Lenvima）。除了一系列其他激酶外，它們都能抑制VEGFR。

       衛(wèi)材酪氨酸激酶抑制劑Lenvatinib（Lenvima）

       正如之前提到的，像所有的癌癥藥物一樣，激酶抑制劑遲早會(huì)遇到耐藥性，所以我們一直在和激酶突變斗爭(zhēng)。因此，一直需要新的激酶抑制劑。

       衛(wèi)材擁有很多抗癌藥物，最著名的是eribulin（Halaven）。在他們的激酶抑制劑項(xiàng)目中，衛(wèi)材試圖發(fā)現(xiàn)有效的血管生成抑制劑。為此，他們?cè)O(shè)計(jì)了一種針對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞形成管的實(shí)驗(yàn)，因?yàn)樗鼘?duì)血管生成很重要，是內(nèi)皮細(xì)胞的一種特殊表型。利用這個(gè)實(shí)驗(yàn)，他們篩選衛(wèi)材化合物庫(kù)，獲得含有尿素部分的喹諾酮骨架的片段。對(duì)青苗的優(yōu)化最終導(dǎo)致了lenvatinib（Lenvima）的發(fā)現(xiàn)，這是一種口服的受體型酪氨酸激酶抑制劑。它抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFRs）1-3、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（FGFRs）1-4和轉(zhuǎn)染期間重排（RET）原癌基因的促血管生成和致癌途徑相關(guān)的酪氨酸激酶活性。

       激酶抑制劑分為幾種類型（I型到V型），取決于其結(jié)合位點(diǎn)和靶向激酶在其復(fù)合物中的構(gòu)象。大多數(shù)目前批準(zhǔn)的酪氨酸激酶抑制劑是I型或II型。

       然而，通過(guò)X-射線晶體結(jié)構(gòu)分析，發(fā)現(xiàn)lenvatinib具有一種與現(xiàn)有化合物不同的新型V型激酶抑制結(jié)合模式。此外，通過(guò)動(dòng)力學(xué)分析證實(shí)lenvatinib能快速與目標(biāo)分子結(jié)合，并能有效抑制激酶活性，這可能與其新的結(jié)合模式有關(guān)。

       在成功的臨床試驗(yàn)后，lenvatinib獲得了FDA的突破性治療指定，并于2015年批準(zhǔn)lenvatinib（Lenvima）用于治療甲狀腺癌患者。一年后，lenvatinib被批準(zhǔn)用于腎細(xì)胞癌（RCC）的治療，此前有過(guò)一次抗血管生成治療。目前，它也被批準(zhǔn)用于治療肝細(xì)胞癌（HCC）。

       列夫·托爾斯泰說(shuō)過(guò):“所有幸福的家庭都是相似的，而每個(gè)不幸的家庭各有各的不幸。”同樣，衛(wèi)材的lenvatinib與市場(chǎng)上的60多種激酶抑制劑有許多共同點(diǎn)。然而，它是非常獨(dú)特的，因?yàn)樗腣型綁定模式使它非常特殊。