上海瓔黎藥業(yè)PI3Kδ抑制劑Linperlisib治療復(fù)發(fā)/難治濾泡性 淋巴瘤2期注冊(cè)臨床結(jié)果喜人

       Linperlisib（YY-20394片）顯著提高復(fù)發(fā)/難治濾泡性淋巴瘤的治療有效率并且顯著降低不良反應(yīng)發(fā)生率。

       北京時(shí)間2021年3月29日，上海瓔黎藥業(yè)有限公司（簡(jiǎn)稱：瓔黎藥業(yè)）宣布其自主研發(fā)新藥Linperlisib用于治療復(fù)發(fā)/難治濾泡性淋巴瘤2期注冊(cè)臨床試驗(yàn)初步完成，試驗(yàn)結(jié)果表明，針對(duì)意向治療人群，Linperlisib在有效性和安全性方面均取得了統(tǒng)計(jì)和臨床意義的提高。

       成果一：Linperlisib治療復(fù)發(fā)/難治濾泡性淋巴瘤有效性高

       Linperlisib在復(fù)發(fā)/難治濾泡性淋巴瘤受試者中表現(xiàn)出顯著的臨床益處。獨(dú)立數(shù)據(jù)評(píng)估（根據(jù)淋巴瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)IRWG評(píng)估）結(jié)果顯示：Linperlisib在89例（可評(píng)估病例）復(fù)發(fā)/難治濾泡性淋巴瘤的患者中，ORR達(dá)80%以上，疾病控制率（DCR）達(dá)95%以上。

       瓔黎藥業(yè)研發(fā)總裁許祖盛博士表示：“我們非常興奮地觀察到，Linperlisib展示出了治療復(fù)發(fā)/難治濾泡淋巴瘤非同尋常的治療效果，這也為我們對(duì)Linperlisib正在進(jìn)行的針對(duì)其他不同瘤種臨床研究項(xiàng)目中的表現(xiàn)充滿了信心。我們期待能為全球患者帶來(lái)這款張江原創(chuàng)、中國(guó)首發(fā)的PI3Kδ抑制劑藥物。

       成果二：Linperlisib安全可控耐受良好

       從統(tǒng)計(jì)結(jié)果分析來(lái)看，Linperlisib口服給藥安全可控、耐受性好。惡心等常見(jiàn)的胃腸道不良反應(yīng)和同類藥物特別關(guān)注不良反應(yīng)如腹瀉、肝**等發(fā)生率低于同靶點(diǎn)藥物文獻(xiàn)報(bào)道。與傳統(tǒng)療法相比，Linperlisib并未發(fā)現(xiàn)嘔吐、脫發(fā)、靜脈炎、心臟**等副反應(yīng)，且極少導(dǎo)致全血細(xì)胞重度減少（中性粒細(xì)胞＜0.5×10^9/L，血紅蛋白＜60g/L，以及血小板＜20×10^9/L），服藥過(guò)程一般不需要住院監(jiān)測(cè)，攜帶方便，大大的提升了患者的生活質(zhì)量。

       瓔黎藥業(yè)臨床部副總裁包悍英博士表示：“中國(guó)目前尚無(wú)PI3Kδ抑制劑上市，此次2期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，Linperlisib不僅有效率高，胃腸道不適（腹瀉、惡心等）、肝酶升高、高血壓、高血糖等不良反應(yīng)發(fā)生率也低于這類藥物既往研究安全性數(shù)據(jù)，我們希望這款新的PI3Kδ抑制劑能為飽受FL之苦的患者帶來(lái)病情的改善。”

       中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院邱錄貴教授表示：

       “濾泡性淋巴瘤（FL）是全球第二常見(jiàn)的淋巴瘤類型，是最常見(jiàn)的惰性淋巴瘤，在非霍奇金淋巴瘤中發(fā)病率僅次于彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，具有易向彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤轉(zhuǎn)化，緩解后復(fù)發(fā)率極高的特點(diǎn)。近年來(lái)，免疫化療逐漸取代化療和放療，針對(duì)不同類型淋巴瘤都顯示出良好的臨床治療效果，但其安全性、藥效持續(xù)性以及腫瘤適應(yīng)癥選擇方面仍然面臨瓶頸。Linperlisib治療復(fù)發(fā)/難治濾泡性淋巴瘤2期臨床試驗(yàn)取得了令人欣喜的結(jié)果，也表明這種新型PI3Kδ選擇性抑制劑有望為罹患這一重疾的人群帶來(lái)一項(xiàng)新的療法，為這些患者和家屬帶來(lái)希望。”

       Linperlisib臨床研究現(xiàn)狀

       瓔黎藥業(yè)計(jì)劃就Linperlisib治療復(fù)發(fā)/難治濾泡性淋巴瘤2期臨床試驗(yàn)結(jié)果與全球范圍內(nèi)多個(gè)監(jiān)管部門開(kāi)展溝通，并會(huì)逐步公布數(shù)據(jù)。

       Linperlisib于2018年10月獲美國(guó)FDA 兩項(xiàng)孤兒藥資質(zhì)（CLL/SLL, FL），并于2020年5月獲準(zhǔn)在美國(guó)開(kāi)展II期臨床研究；2020年9月獲中國(guó)NMPA（國(guó)家藥品監(jiān)督管理局）突破性療法認(rèn)定，基于該認(rèn)定，本品用于復(fù)發(fā)/難治濾泡性淋巴瘤治療適應(yīng)癥的上市申請(qǐng)可通過(guò)優(yōu)先審評(píng)審批程序?qū)⑹纵唽徳u(píng)時(shí)間由常規(guī)審評(píng)所需的200日縮短至130日[1]，這意味著Linperlisib有望盡早上市。同時(shí)，Linperlisib在美國(guó)突破性療法申請(qǐng)也在同步進(jìn)行。

       目前共有 10項(xiàng)Linperlisib臨床試驗(yàn)在中國(guó)和全球范圍內(nèi)開(kāi)展。

       Linperlisib已完成和正在進(jìn)行中的臨床試驗(yàn)有:

       ● Linperlisib在復(fù)發(fā)或難治B細(xì)胞惡性血液腫瘤患者中的耐受性及藥代動(dòng)力學(xué)I期臨床研究（中國(guó), N=25）

       ● Linperlisib治療復(fù)發(fā)和/或難治濾泡性淋巴瘤患者的單臂、開(kāi)放、多中心II期臨床試驗(yàn)（中國(guó), N=93）

       ● Linperlisib治療晚期實(shí)體瘤患者的單臂、開(kāi)放、多中心Ib期臨床研究（中國(guó), N=79）

       ● Linperlisib治療復(fù)發(fā)和/或難治性外周T 細(xì)胞淋巴瘤患者的Ib期臨床研究（中國(guó), N=39）

       ● Linperlisib在中國(guó)成年男性健康志愿者體內(nèi)的物質(zhì)平衡與生物轉(zhuǎn)化I期臨床試驗(yàn)（中國(guó), N=6）

       ● 評(píng)價(jià)高脂高熱飲食對(duì)健康志愿者單次口服Linperlisib片藥物代謝動(dòng)力學(xué)影響的單中心、隨機(jī)、開(kāi)放、2序列、2周期的臨床研究（中國(guó), N=14）

       ● Linperlisib治療復(fù)發(fā)和/或難治性B細(xì)胞惡性血液腫瘤患者的 Ib 期臨床研究（中國(guó), N=40）

       ● Linperlisib聯(lián)合GEMOX治療復(fù)發(fā)和/或難治彌漫大B細(xì)胞性淋巴瘤患者的單臂、開(kāi)放、多中心1b,2期臨床試驗(yàn)（中國(guó), N=28）

       ● Linperlisib在復(fù)發(fā)和/或難治性外周T/NK細(xì)胞淋巴瘤患者中的有效性和安全性的單臂、開(kāi)放、多中心II期臨床試驗(yàn)（中國(guó), 尚未入組）

       ● Linperlisib治療復(fù)發(fā)和/或難治濾泡性淋巴瘤患者的單臂、開(kāi)放、多中心II期臨床試驗(yàn)（美國(guó)， 尚未入組）

       關(guān)于Linperlisib

       Linperlisib是一種口服PI3Kδ抑制劑，是上海瓔黎藥業(yè)有限公司開(kāi)發(fā)的 1 類新藥。臨床前資料顯示其可通過(guò)抑制PI3Kδ蛋白的表達(dá)，降低AKT蛋白磷酸化水平，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，抑制惡性B細(xì)胞及原發(fā)腫瘤細(xì)胞細(xì)胞系的增殖。Linperlisib目前正在進(jìn)行的臨床研究中除了單藥用于治療研究人群外，還與其他抗腫瘤藥物進(jìn)行聯(lián)合，如Linperlisib聯(lián)合GEMOX治療復(fù)發(fā)/難治彌漫大B細(xì)胞性淋巴瘤患者。

       關(guān)于YY-20394-002 研究

       Linperlisib治療復(fù)發(fā)和/或難治濾泡性淋巴瘤患者的單臂、開(kāi)放、多中心II期臨床試驗(yàn)旨在評(píng)估這類患者的有效性和安全性。主要研究終點(diǎn)為總緩解率(ORR)，由獨(dú)立數(shù)據(jù)評(píng)估委員會(huì)(IRC)評(píng)估；次要研究終點(diǎn)包括ORR(由研究者評(píng)估)；緩解持續(xù)時(shí)間(DOR)；無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)；6個(gè)月PFS 率；12個(gè)月PFS 率；生存期 (OS)；疾病控制率(DCR)；應(yīng)答出現(xiàn)時(shí)間(TTR)以及藥物安全性。在長(zhǎng)達(dá)二年多的試驗(yàn)中，共納入93例接受過(guò)二線或二線以上全身系統(tǒng)治療后進(jìn)展(曾接受過(guò)美羅華和至少一個(gè)烷化劑治療)的復(fù)發(fā)和/或難治濾泡性淋巴瘤患者。

       從統(tǒng)計(jì)結(jié)果分析來(lái)看，Linperlisib口服給藥安全可控、耐受性好。惡心等常見(jiàn)的胃腸道不良反應(yīng)和同類藥物特別關(guān)注不良反應(yīng)如腹瀉、肝**等發(fā)生率低于同靶點(diǎn)藥物文獻(xiàn)報(bào)道。與傳統(tǒng)療法相比，Linperlisib并未發(fā)現(xiàn)嘔吐、脫發(fā)、靜脈炎、心臟**等副反應(yīng)，且極少導(dǎo)致全血細(xì)胞重度減少(中性粒細(xì)胞＜0.5×10^9/L，血紅蛋白＜60g/L，以及血小板＜20×10^9/L)，服藥過(guò)程一般不需要住院監(jiān)測(cè)，攜帶方便，大大的提升了患者的生活質(zhì)量。

       關(guān)于濾泡性淋巴瘤（FL）

       濾泡性淋巴瘤（Follicular lymphoma, FL）是一種起源于濾泡生發(fā)中心的惰性非霍奇金淋巴瘤（Non-Hodgkin's lymphoma, NHL）。在我國(guó)FL約占NHL的8.1%?23. 5%，中位發(fā)病年齡55?60歲，發(fā)病率女性略高于男性[2]。該病呈惰性進(jìn)展，中位生存期可達(dá)10年余，但大部分疾病最終會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)化，且目前仍不能被治愈[3]。2018年研究顯示，患者的生存隨著復(fù)發(fā)次數(shù)的增加而顯著下降[4]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，F(xiàn)L中近15%的患者在發(fā)病后不需要接受治療，而有近20%的患者屬于難治性FL，生存期極短[5、6]；此外，有近30%的患者會(huì)轉(zhuǎn)化為高侵襲性的淋巴瘤，臨床上表現(xiàn)為疾病的迅速進(jìn)展，需要接受高強(qiáng)度的治療[7、8]。目前，各大指南推薦的針對(duì)FL治療的一、二線方案主要以靶向CD20單抗為基礎(chǔ)的免疫化療方案，后續(xù)進(jìn)行CD20單抗的維持治療，部分復(fù)發(fā)患者可通過(guò)自體干細(xì)胞移植進(jìn)一步獲得長(zhǎng)期生存[9]。近年來(lái)針對(duì)FL的“無(wú)化療”方案因療效確切且**較低而越來(lái)越受到關(guān)注。目前復(fù)發(fā)/難治FL的研究熱點(diǎn)是新型靶向藥物和免疫治療，包括PI3K抑制劑、BCL2抑制劑、EZH2抑制劑、雙特異性抗體、嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）療法等。

       參考資料：

       [1] 國(guó)家市場(chǎng)監(jiān)督管理總局, 藥品注冊(cè)管理辦法 (2020年版).

       [2] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì),中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)淋巴瘤專業(yè)委員會(huì)?中國(guó)濾泡性淋巴瘤診斷與治療指南(2013年版) [J]. 中華血液學(xué)雜志, 2013, 34(9):820-824.

       [3] Lossos IS, Gascoyne RD. Transformation of follicular lymphoma [J]. Best Pract Res Clin Haematol, 2011, 24(2):147-163.

       [4] Rivas - Delgado A, Magnano L, Moreno - Velazquez M, et al. Response duration and survival shorten after each relapsein patients with follicular lymphoma treated in the rituximabera [J]. Br J Haematol, 2019, 184(5):753 -759.

       [5] Tobin JWD, Keane C, Gunawardana J, et al. Progression of disease within 24 months in follicular lymphoma is associated with reduced intratumoral immune infiltration [J]. Clin Oncol, 2019, 37(34): 3300-3309.

       [6] Freedman A. Follicular lymphoma: 2018 update on diagnosis and management [J]. Am J Hematol, 2018, 93(2): 296 -305.

       [7] Vyas P. Pathology and genetics: tumours of haematopoietic and lymphoid tissues [J]. Lancet Oncol, 2001, 2(1):770.

       [8] Yavas, Ayaz S, Kose SK, et al. Influence of blood collection systems on coagulation tests [J]. Turk J Haematol, 2012, 29(4): 367 -375.

       [9] Pina - Oviedo S, Wang W, Vicknair E,et al. Follicular lymphoma with hyaline - vascular Castleman disease - like follicles and CD20 positive follicular dendritic cells [J]. Pathology, 2017, 49(5):544.

       上海瓔黎藥業(yè)有限公司

       上海瓔黎藥業(yè)有限公司于2011年成立于上海市張江高科技園區(qū)國(guó)家生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)基地內(nèi)，是一家科技創(chuàng)新型生物醫(yī)藥企業(yè)。本著“研發(fā)國(guó)內(nèi)一流、國(guó)際領(lǐng) 先的創(chuàng)新藥物”研發(fā)理念，公司致力于臨床未滿足藥物的研發(fā)并專注于研發(fā)用于癌癥、自身免疫性疾病和代謝性疾病治療的具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的化學(xué)小分子創(chuàng)新藥物，努力成為具有國(guó)際影響力的創(chuàng)新型生物醫(yī)藥企業(yè)。目前瓔黎藥業(yè)研發(fā)的抗腫瘤新藥Linperlisib（YY-20394）用于治療復(fù)發(fā)或難治濾泡性淋巴瘤，獲得CDE突破性治療品種認(rèn)定，使得瓔黎藥業(yè)成為全國(guó)第二家、上海首家獲得“突破性治療品種”藥物認(rèn)定的醫(yī)藥企業(yè)。由此，瓔黎藥業(yè)從眾多新藥研發(fā)創(chuàng)新企業(yè)中脫穎而出，成為小分子抗腫瘤新藥領(lǐng)域的原創(chuàng)新貴。自成立以來(lái)，公司組建了一支高效的新藥研發(fā)團(tuán)隊(duì)，開(kāi)發(fā)了多個(gè)高質(zhì)量的臨床前和進(jìn)入臨床研究階段的創(chuàng)新藥物。