亞盛醫(yī)藥MDM2-p53抑制劑APG-115增強(qiáng)T細(xì)胞介導(dǎo)性抗腫瘤免疫的研究成果發(fā)表

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來源：醫(yī)藥健聞

2021-03-29

致力于在腫瘤、乙肝及與衰老相關(guān)疾病等治療領(lǐng)域開發(fā)創(chuàng)新藥物的處于臨床階段的研發(fā)企業(yè) -- 亞盛醫(yī)藥宣布，公司在研新藥MDM2-p53抑制劑APG-115的臨床前研究成果今日在國際著名期刊《自然免疫學(xué)》(Nature Immunology)發(fā)表，揭示了鼠雙微體同源基因2(MDM2)在CD8+ T細(xì)胞介導(dǎo)免疫中的作用。

該文章題為“泛素連接酶MDM2維持STAT5穩(wěn)定性以調(diào)控T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫”。亞盛醫(yī)藥聯(lián)合創(chuàng)始人、首席科學(xué)顧問、密歇根大學(xué)醫(yī)學(xué)院Warner Lambert/Parke-Davis內(nèi)科學(xué)、藥理學(xué)與藥物化學(xué)教授王少萌博士是這項(xiàng)研究的合作者。密歇根大學(xué)醫(yī)學(xué)院Charles B. de Nancrede病理學(xué)、外科學(xué)、免疫學(xué)與生物學(xué)教授，密歇根大學(xué)腫瘤免疫和免疫治療卓越中心主任鄒偉平博士是該研究的資深和通訊作者。

既往研究已證實(shí)MDM2-p53 復(fù)合物在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的重要作用，其為尋求阻斷二者相互作用并促進(jìn)p53介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞死亡（凋亡）的治療方法開辟了一條充滿希望的新途徑。然而，目前尚無靶向MDM2-p53 的公認(rèn)治療策略，其仍是一項(xiàng)重大挑戰(zhàn)。

王少萌博士表示：“在本研究未開展前，MDM2-p53軸是否影響CD8+（細(xì)胞**或癌細(xì)胞殺滅）T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫尚不得而知。通過系列生化、遺傳和功能研究，我們已證實(shí)MDM2在維持T細(xì)胞穩(wěn)定性、存活和抗腫瘤免疫中發(fā)揮著關(guān)鍵生物學(xué)作用。這一發(fā)現(xiàn)可為靶向MDM2的藥物如APG-115和腫瘤免疫治療間的協(xié)同作用奠定一定的生物學(xué)基礎(chǔ)。”

基于體內(nèi)和其它實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?，該研究證實(shí)T細(xì)胞MDM2缺陷小鼠生長(zhǎng)速度更快，其腫瘤浸潤(rùn)C(jī)D8+T細(xì)胞數(shù)量呈減少趨勢(shì)。同時(shí)，該研究還發(fā)現(xiàn)MDM2可維持信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活因子5(STAT5)穩(wěn)定性，后者蛋白對(duì)調(diào)節(jié)T細(xì)胞功能和存活至關(guān)重要。這是一個(gè)值得深究的重要發(fā)現(xiàn)，部分原因在于亞盛醫(yī)藥候選藥物APG-115可阻斷MDM2-p53 相互作用，前者可作為“MDM2增強(qiáng)子”穩(wěn)定STAT5，從而增強(qiáng)T細(xì)胞免疫。

APG-115作為新一代口服活性小分子抑制劑，可通過調(diào)節(jié)野生型p53和/或MDM2擴(kuò)增，進(jìn)而激活p53介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞凋亡進(jìn)程。APG-115是首個(gè)在中國進(jìn)入臨床階段的MDM2-p53抑制劑，已在中國和美國展開多項(xiàng)治療實(shí)體瘤及血液腫瘤的Ib/II期臨床研究。

亞盛醫(yī)藥董事長(zhǎng)兼首席執(zhí)行官楊大俊博士說：“這是一個(gè)真正未知的領(lǐng)域。目前臨床上對(duì)于可阻斷MDM2-p53相互作用，并能在消除腫瘤細(xì)胞的同時(shí)增強(qiáng)T細(xì)胞介導(dǎo)免疫的靶向藥物存在亟待滿足的需求。該研究的發(fā)表有助于激勵(lì)并助力我們進(jìn)一步加快全球發(fā)展和候選藥物的商業(yè)化。鑒于截至目前所獲得的一系列令人鼓舞的安全性和有效性數(shù)據(jù)，亞盛醫(yī)藥將加快臨床開發(fā)進(jìn)程，期待APG-115早日惠及全球患者。”

目前亞盛醫(yī)藥正在開展APG-115聯(lián)合帕博利珠單抗(pembrolizumab)的II期臨床試驗(yàn)，治療經(jīng)PD-1抑制劑治療產(chǎn)生耐藥或復(fù)發(fā)的腫瘤患者，相關(guān)適應(yīng)癥包括針對(duì)脂肪肉瘤、尿路上皮癌和影響周圍神經(jīng)結(jié)締組織的惡性周邊神經(jīng)腱鞘瘤等。

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