2021年最值得關(guān)注的臨床項目結(jié)果TOP 10

       3月15日，國外生物技術(shù)網(wǎng)站Fiercebiotech發(fā)布了《2021年最值得關(guān)注的臨床項目結(jié)果TOP  10》，以下是報告中列出的臨床項目：

       01  COVID-19**

       截至目前，全球已有10多款COVID-19**獲準(zhǔn)大規(guī)模接種，其中包括輝瑞/BioNTech、Moderna的mRNA**、強生的單劑量**JNJ-78436735以及Novavax的一種基于重組蛋白的**NVX-CoV2373。

       強生曾表示，該公司已經(jīng)在運送**，預(yù)計到今年年中將在美國供應(yīng)1億劑。此外美國還訂購了Novavax公司的1億劑**。

       阿斯利康的腺病毒**AZD1222已在全球數(shù)十個國家獲得批準(zhǔn)，但對其療效存在一些爭論。

       最近開始的一項試驗正在研究AZD1222與俄羅斯COVID-19**Sputnik V的組合，以確定是否可以混合和匹配劑量，從而使接種更加靈活。Sputnik V已在超過25個國家獲得批準(zhǔn)。

       許多其他的試驗將在年底前產(chǎn)生數(shù)據(jù)。德國生物技術(shù)公司CureVac可能很快就能獲得基于mRNA的CVnCoV**數(shù)據(jù)，該公司表示，CVnCoV在室溫下可穩(wěn)定24小時，在常規(guī)條件下可冷藏3個月。該公司已經(jīng)開始在歐洲進(jìn)行滾動審查。

       接下來還有Inovio制藥公司的DNA質(zhì)粒**INO-4800的2b/3期數(shù)據(jù)。然而，在撰寫本報告時，該研究的3期部分仍處于FDA的臨床擱置狀態(tài)，原因是對將**穿透皮膚進(jìn)行DNA遞送的裝置存在擔(dān)憂。

       02  COVID-19藥物組合

       美國國家過敏和傳染病研究所（NIAID）參與了Actt-1和Actt-2研究，這2項研究分別支持了緊急批準(zhǔn)吉利德科學(xué)的抗病毒 藥物Veklury（remdesivir，瑞德西韋）、Veklury與禮來的口服JAK抑制劑Olumiant（baricitinib）聯(lián)合應(yīng)用于治療COVID-19。另外兩項研究Actt-3和Actt-4將在今年年底前完成。

       Actt-3研究正在調(diào)查靜脈注射Veklury與默克皮下注射Rebif（干擾素β-1a）的聯(lián)合療法，并與Veklury和安慰劑對住院COVID-19患者的療效進(jìn)行比較。這項研究將比較康復(fù)時間和癥狀改善以及死亡率。

       在世界衛(wèi)生組織（WHO）的Solidarity試驗中，皮下注射干擾素β-1a對總死亡率、啟動通氣時間或住院時間幾乎沒有影響，但希望將該藥與Veklury聯(lián)合使用能帶來益處。

       同時，Actt-4研究將評估Veklury與常規(guī)皮質(zhì)類固醇地塞米松聯(lián)合應(yīng)用的療效，并與Veklury+Olumiant方案進(jìn)行比較。地塞米松已在去年6月的大規(guī)模Recovery試驗中證明可降低死亡率。Actt-4研究將納入需要補氧但不需要機械通氣的住院成人患者，并比較2種藥物雞尾酒的存活率。

       如果這2項研究中的任何一項顯示出積極的結(jié)果，可能會對COVID-19護(hù)理產(chǎn)生重大影響，因為正在測試的藥物已經(jīng)上市，而且目前供應(yīng)充足。

       03  Sage Therapeutics/渤健抗抑郁藥zuranolone

       這項新的臨床試驗項目包括3項名為Waterfall、Shoreline、Skylark的關(guān)鍵研究，正在測試一個為期2周的50mg劑量zuranolone療程，這比2020年失敗的Mountain研究中使用的劑量更高。Sage表示，Mountain研究中由于30mg劑量的非依從性以及比早期試驗有更高比例的輕度抑郁癥狀患者入選而受到損害。

       如果這些新研究的結(jié)果是陽性的，將可以支持批準(zhǔn)zuranolone治療PPD、一種短療程方案用于MDD急性治療、按需MDD進(jìn)行持續(xù)治療。

       首先是Waterfall研究，正在評估zuranolone的2周方案治療MDD，結(jié)果預(yù)計在今年上半年獲得。Shoreline研究涵蓋了按需治療適應(yīng)癥，并在去年10月獲得了30mg劑量組的初步數(shù)據(jù)，最終讀數(shù)將在年中左右公布。

       Skylark研究正在研究50mg兩周療程治療PPD，并計劃在今年下半年報告結(jié)果。同時還將報告來自Shoreline研究的50mg隊列研究和另一個名為Coral的急性MDD 3期試驗結(jié)果。

       04  CRISPR Therapeutics/Vertex基因編輯療法CTX001

       CRISPR Therapeutics和Vertex已經(jīng)從基因編輯療法CTX001治療鐮狀細(xì)胞?。⊿CD）和β-地中海貧血的1/2期試驗中獲得了一些數(shù)據(jù)，但是該藥重磅潛力的大數(shù)據(jù)點應(yīng)該在今年出現(xiàn)。

       來自治療地中海貧血的CLIMB-111研究和治療鐮狀細(xì)胞病的CRIMB-211研究的早期結(jié)果已經(jīng)公布，顯示胎兒血紅蛋白水平和臨床目標(biāo)都有令人鼓舞的跡象，減少了鐮狀細(xì)胞的痛苦發(fā)作和地中海貧血患者對輸血的依賴。

       不過，它們也提出了問題。最重要的是這些作用是否持久，是否支持CTX001作為鐮狀細(xì)胞病和地中海貧血的一種潛在治愈療法。先前的數(shù)據(jù)顯示，一些患者的血紅蛋白水平隨著時間的推移而下降，這可能會引起人們對CTX001能否作為一種一次性治療方法的質(zhì)疑。

       與此同時，安全性是一個長期的問題。治療過程中出現(xiàn)了嚴(yán)重的不良反應(yīng)，盡管這些主要與干細(xì)胞移植前所需的骨髓破壞性治療有關(guān)。

       CRISPR和Vertex在進(jìn)入美國市場方面可能會被藍(lán)鳥生物（Bluebird Bio）擊敗。目前，藍(lán)鳥生物的基因療法Zynteglo已在歐盟獲得批準(zhǔn)治療地中海貧血，該公司原計劃今年在美國申請相同的適應(yīng)癥，但鐮狀細(xì)胞病試驗中的安全性擔(dān)憂導(dǎo)致Zynteglo的市場營銷和鐮狀細(xì)胞病試驗被擱置。

       這一延遲為CRISPR和Vertex提供了一個在競爭中搶占先機的機會，但前提是2項試驗的數(shù)據(jù)支持CTX001的有效性、安全性和持久性。如果是這樣的話，知名投行Jefferies的分析師認(rèn)為，CTX001的年銷售峰值將可能超過10億美元。

       05  Iovance腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞(TIL)療法lifileucel

       今年另一個被熱切期待的臨床數(shù)據(jù)來自Iovance的細(xì)胞療法lifileucel（前稱LN-144），該公司希望這款首創(chuàng)（first-in-class）細(xì)胞療法在治療實體瘤方面，能夠獲得CAR-T療法治療血液腫瘤一樣令人印象深刻的療效數(shù)據(jù)。

       Lifileucel是一種腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL）療法，起源于美國國家癌癥研究所的研究。它遵循與CAR-T類似的方案：從體內(nèi)采集淋巴細(xì)胞，暴露于白細(xì)胞介素-2（IL-2）以促進(jìn)其生長并激活它們，然后再回輸至患者體內(nèi)，以對抗癌癥。然而，與CAR-T不同的是，TIL不需要基因修飾，而基因修飾會引發(fā)一些有關(guān)專利保護(hù)的問題。

       Lifileucel的興奮點在于它有潛力靶向?qū)嶓w瘤，而CAR-T還不能有效地治療實體瘤。Iovance正在追尋一些大的癌癥適應(yīng)癥：該公司正在開展lifileucel的中期臨床試驗，以及評估后繼產(chǎn)品LN-145治療已接受過PD-1檢查點抑制劑治療的黑色素瘤、頭頸癌、非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）和宮頸癌。此前，LN-145已從美國FDA獲得了一項突破性 藥物資格，用于治療化療期間或之后病情進(jìn)展的晚期宮頸癌患者。

       該公司原本可能會在今年晚些時候提交黑色素瘤適應(yīng)癥申請。然而，這一時間表因關(guān)于確定TIL效價的最 佳方法的問題而推遲。在最后一次讀數(shù)時，lifileucel達(dá)到了35%左右的客觀緩解率，隨訪28個月后，中位緩解時間尚未達(dá)到。

       將細(xì)胞療法擴(kuò)展應(yīng)用于實體腫瘤的可能性已經(jīng)引起了行業(yè)人士的猜測，Iovance可能是一個收購目標(biāo)，武田和吉利德科學(xué)都被提到了是可能的收購者。但lifileucel提交申請的延遲很可能暫時抑制任何相關(guān)方的熱情。

       到目前為止，Iovance表示，其TIL產(chǎn)品的制造成功率超過90%，但TIL的經(jīng)濟(jì)潛力和可專利性仍然存在疑問?？礉q的支持者認(rèn)為，這些問題將能夠得到解決，迄今為止的數(shù)據(jù)表明，lifileucel有潛力獲得重磅銷售。

       06  百時美施貴寶deucravacitinib

       目前，銀屑病市場變得越來越擁擠，但在過去幾年中取得進(jìn)展的許多新療法是抗體藥物，這意味著通過注射給藥。這就是為什么人們對百時美施貴寶（BMS）的口服TYK2抑制劑deucravacitinib（BMS-986165）寄予厚望的原因之一，該藥3期試驗的最終結(jié)果將在未來幾周內(nèi)接受細(xì)致審查。

       Deucravacitinib確實有一些口服藥競爭對手，特別是安進(jìn)公司的PDE4抑制劑Otezla（apremiast），該藥是由新基開發(fā)的，但作為BMS 740億美元收購的反壟斷監(jiān)管要求，不得不被出售。

       去年11月報道的一項3期試驗的數(shù)據(jù)顯示，deucravacitinib在清除中重度斑塊型銀屑病患者的皮損方面優(yōu)于Otezla，而且似乎與注射劑處于同一水平，這對BMS來說是一個優(yōu)勢。

       此外，11月的試驗數(shù)據(jù)也支持TYK2作為炎癥性疾病的有效靶點，這是一種細(xì)胞內(nèi)激酶，參與介導(dǎo)細(xì)胞因子如IL-23、IL-12和I型干擾素的信號傳導(dǎo)，這些細(xì)胞因子被認(rèn)為在炎癥和免疫反應(yīng)中發(fā)揮作用。

       然而，輝瑞公司的TYK2抑制劑PF-06826647也將帶來額外的競爭，該藥的2期臨床試驗數(shù)據(jù)即將公布。即便如此，BMS目前仍處于領(lǐng)先地位，醫(yī)藥市場調(diào)研機構(gòu)Evaluate的分析師預(yù)計，在2026年，deucravactinib的銷售額可能達(dá)到近19億美元。

       Poetyk-PSO-1研究的全部數(shù)據(jù)將在今年的醫(yī)學(xué)會議上報告，1000例患者的Poetyk-PSO-2試驗也將在未來幾周報告結(jié)果。到目前為止，這種藥物的安全性還沒有多少可見度。

       同時，BMS或其學(xué)術(shù)合作伙伴也在潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和銀屑病關(guān)節(jié)炎的中期研究中測試deucravitinib。這些治療適應(yīng)癥中，任何一種適應(yīng)癥的成功都可能擴(kuò)大deucravacitinib的長期商業(yè)潛力。

       07  阿斯利康/第一三共ADC藥物Enhertu

       阿斯利康在合作開發(fā)抗HER2抗體偶聯(lián)藥物（ADC）Enhertu（trastuzumab deruxtecan）方面為第一三共支付了大量資金。如果要達(dá)到數(shù)十億美元的銷售預(yù)期，并獲得良好的投資回報，將需要這種藥物在廣泛的用途中達(dá)到目標(biāo)。目前，Enhertu已獲美國FDA批準(zhǔn)，用于已接受過2種或2種以上HER2藥物的HER2陽性晚期乳腺癌。

       今年早些時候，Enhertu獲得了第二項批準(zhǔn)，作為一種三線療法，用于既往接受過治療的HER2陽性胃癌，這是之前HER2藥物類別未涉足的治療領(lǐng)域。

       在最近幾周里，Enhertu在治療HER2陽性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）方面獲得了陽性2期結(jié)果。這創(chuàng)造了另一個第一次，并迅速進(jìn)入3期試驗。如果成功，Enhertu將獲得大市場中一個規(guī)模較小但非常有意義的份額。

       今年晚些時候，阿斯利康預(yù)計將有一個3期試驗結(jié)果和監(jiān)管申請公布，將Enhertu作為二線療法治療HER2陽性乳腺癌患者以及HER2生物標(biāo)志物表達(dá)水平較低的乳腺癌患者。這些所謂的“HER2低水平”腫瘤含有一部分表達(dá)HER2蛋白的癌細(xì)胞，可能占到全部乳腺癌病例的55%。相比之下，HER2陽性腫瘤，占所有乳腺癌的15%-20%。

       去年12月，在圣安東尼奧乳腺癌（SABC）研討會上，阿斯利康和第一三共公布了Enhertu與BMS檢查點抑制劑Opdivo（nivolumab）的聯(lián)合用藥結(jié)果，顯示出一些令人鼓舞的結(jié)果。HER2低水平患者中，總緩解率（ORR）為38%。Enhertu聯(lián)合激素藥物治療早期HER2低水平腫瘤患者的2期研究，預(yù)計將于今年下半年公布結(jié)果。

       阿斯利康共向第一三共支付了14億美元，以確保該藥的權(quán)利，該協(xié)議的總價值可能高達(dá)70億美元。

       08  諾華心衰藥物Entresto

       諾華Entresto（sacubitril/valsartan）在今年2月獲得美國FDA批準(zhǔn)擴(kuò)大適應(yīng)癥，用于射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭（HFpEF）成人患者，降低心血管死亡和因心衰住院的風(fēng)險。投行Jefferies分析師預(yù)測，該批準(zhǔn)將使Entresto的年銷售額增加10億美元。

       除了HFpEF適應(yīng)癥之外，諾華預(yù)計今年還會有更多的試驗結(jié)果，有潛力打開一個相當(dāng)大的新市場。Paradise MI研究旨在觀察Entresto是否可以作為美國每年80萬急性心肌梗死（AMI）患者的治療選擇。

       從2016年開始，Paradise MI研究正在評估Entresto在預(yù)防增加心力衰竭風(fēng)險的左心室改變方面是否比使用ACE抑制劑的標(biāo)準(zhǔn)治療更有效，將200mg劑量Entresto與廣泛使用的ACE抑制劑雷米普利5mg劑量進(jìn)行比較。研究中，2種藥物均聯(lián)合心肌梗死后的標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理方案，每天2次給藥，目的是觀察Entresto是否能更有效地減少心血管死亡和心力衰竭。

       在藥物治療幾十年來進(jìn)展甚微的情況下，Entresto已成為治療射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭（HFrEF）的一個重大進(jìn)步。這一成就可與HFpEF成就相媲美。目前，還不能保證Entresto是否能夠改變發(fā)生AMI后患者的預(yù)后，但Paradise-MI研究的結(jié)果絕 對正受到心臟病學(xué)家的極大關(guān)注。

       09  禮來降糖藥tirzepatide

       目前，禮來正在為雙重GLP-1/GIP激動劑治療2型糖尿病的Surpass臨床項目投入大量資金。因為該公司正在為其暢銷的GLP-1激動劑Trulicity（dulaglutide，度拉魯肽）尋找繼任者。

       目前，該公司正在開展一項涉及12500名患者的頭對頭臨床試驗，將tirzepatide與Trulicity進(jìn)行比較。

       這項名為“Surpass-CVOT”的心血管結(jié)局試驗，要到2024年才能產(chǎn)生結(jié)果，這比Trulicity失去專利保護(hù)早了三年。因此，目前，所有的目光都集中在Surpass項目的其他研究上，其中一些研究將在今年宣讀結(jié)果。

       該項目的首 個臨床試驗（SURPASS 1）的頂級數(shù)據(jù)已在2020年公布，這是一項安慰劑對照的單藥療法研究，結(jié)果顯示，tirzepatide在控制2型糖尿病患者的血糖水平方面更好，而且還能減輕患者的體重。所有劑量，尤其是高劑量，都比安慰劑有更好的表現(xiàn)。禮來公司稱，與GLP-1藥物相比，tirzepatide的耐受性很好，前者有時會引起輕微到中度的胃腸相關(guān)影響。

       Evaluate預(yù)測，tirzepatide在2026年的銷售額可能會超過30億美元，但該機構(gòu)同時也估計。tirzepatide總的臨床項目支出將高于這一數(shù)字。投行Jefferies分析師稱，當(dāng)Superss-1頂線數(shù)據(jù)公布時，盡管胃腸道安全性稍差，但tirzepatide與GLP-1藥物相比看起來“有競爭力”，但并不“非常優(yōu)越”，這意味著諾和諾德Ozempic已經(jīng)避免了“最壞的情況”。

       在Surpass-2試驗中，禮來在3月初發(fā)布的數(shù)據(jù)中表示，tirzepatide在多項指標(biāo)上擊敗了諾和諾德的semaglutide，盡管最近關(guān)于另一劑量semaglutide的數(shù)據(jù)表明禮來還有一場決斗。

       最新的數(shù)據(jù)來自1879例受試者為期40周的臨床試驗，提供的證據(jù)表明，tirzepatide比1mg劑量的semaglutide更有效。在3種劑量的tirzepatide中，糖化血紅蛋白（A1C，衡量血糖的指標(biāo)）從基線A1C（8.28%）下降了2.09%-2.46%。而1mg劑量semaglutide治療組A1C下降了1.86%。tirzepatide還與體重顯著減輕相關(guān)。最高劑量15mg治療組體重減少12.4公斤，較基線水平下降了13.1%。而semaglutide治療組體重減輕6.2公斤。

       與禮來的藥物相比，semaglutide似乎也具有耐受性優(yōu)勢。未來市場大戰(zhàn)的勝利者，遠(yuǎn)非定局。不過，分析師對這一數(shù)據(jù)表示贊賞。Evercore的團(tuán)隊表示，數(shù)據(jù)看起來非常好，而Jefferies的分析師表示，諾和諾德面臨的競爭壓力將上升。

       由于剩余的大部分Surpass研究將于2021年公布，到年底，行業(yè)人士將對tirzepatide的前景有一個更清晰的了解，并有可能獲得支持監(jiān)管備案的數(shù)據(jù)。與此同時，禮來公司也在進(jìn)行tirzepatide治療肥胖癥和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的試驗。如果結(jié)果是積極的，這可能會大大增加tirzepatide的銷售潛力。

       10  Nektar/BMS免疫刺激療法bempegaldesleukin

       自2018年以來，百時美施貴寶（BMS）一直與Nektar Therapeutics合作進(jìn)行癌癥聯(lián)合治療，并在2020年初擴(kuò)大了數(shù)十億美元的聯(lián)盟。今年將出現(xiàn)第一批可以支持監(jiān)管備案的數(shù)據(jù)。

       雙方合作的核心是Nektar的聚乙二醇化白細(xì)胞介素-2（IL-2）藥物NKTR-214（bempegaldesleukin）。

       Nektar對IL-2的研究旨在回避Clinigen制藥公司仍以商品名Proleukin（aldesleukin）銷售的原始藥物的相關(guān)問題，包括阻礙其發(fā)揮潛力的安全性。NKTR-214中的配方延長了分子的半衰期，使給藥頻率降低，它還遮蓋了IL-2與副作用有關(guān)的分子部分。

       NKTR-214試驗是一項非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）2期研究，這將是衡量Nektar公司藥物潛力的一個標(biāo)準(zhǔn)，也將表明BMS對該藥物進(jìn)行的超過36億美元（包括18億美元預(yù)付款）的投資是否是一項合理的投資。如果獲得成功，Evaluate評估的結(jié)果是，NKTR-214在2026年可能成為價值18億美元的產(chǎn)品。

       BMS和Nektar已經(jīng)掌握了Opdivo和NKTR-214治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的1/2期Pivot-02試驗的一些令人鼓舞的數(shù)據(jù)。這些結(jié)果于去年12月在癌癥免疫治療學(xué)會（SITC）年會上發(fā)表：顯示總緩解率53%、完全緩解率34%，同時該方案的耐受性良好。這些數(shù)據(jù)還幫助Opdivo+NKTR-214聯(lián)合用藥方案從美國FDA獲得了突破性 藥物資格。

       一線治療晚期黑色素瘤的注冊研究也在進(jìn)行中，結(jié)果將于今年晚些時候或明年初公布，同時還有輔助治療黑色素瘤、腎細(xì)胞癌（RCC）和肌肉浸潤性膀胱癌的注冊研究也在進(jìn)行中。此外，雙方也正在不符合順鉑治療資格的膀胱癌患者中進(jìn)行中期試驗，并在腎細(xì)胞癌中進(jìn)行聯(lián)合酪氨酸激酶抑制劑的1/2期試驗。

       參考來源：Fierce Biotech’s top  10 data readouts in 2021