系統(tǒng)性紅斑狼瘡迎來(lái)創(chuàng)新藥 阿斯利康anifrolumab在華獲批臨床研究

       紅斑狼瘡是一種自身免疫性炎癥性結(jié)締組織病。從發(fā)病機(jī)制上看，主流觀點(diǎn)是認(rèn)為遺傳因素、環(huán)境因素、雌激素水平等各種因素相互作用下導(dǎo)致患者體內(nèi)B細(xì)胞過(guò)度增生，產(chǎn)生大量的自身抗體，并與體內(nèi)相應(yīng)的自身抗原結(jié)合形成相應(yīng)的免疫復(fù)合物，沉積在皮膚、關(guān)節(jié)、小血管、腎小球等部位，然后在補(bǔ)體的參與下，引起急慢性炎癥及組織壞死。

       系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是紅斑狼瘡各類型中最常見(jiàn)（約占70%）也是最嚴(yán)重的一種，臨床表現(xiàn)多樣，包括大面積的紅色皮疹、發(fā)熱、疼痛、腎 臟損害、呼吸和神經(jīng)系統(tǒng)受累等等，是危及生命的重大疾病。

       目前臨床上用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的藥物主要包括糖皮質(zhì)激素（潑尼松、氫化可的松、倍他米松）、免疫抑制劑（環(huán)磷酰胺）、抗虐藥（羥氯喹）及生物制劑等。這些藥物常常伴有不良反應(yīng)，特別是臨床常用的糖皮質(zhì)激素長(zhǎng)期使用對(duì)人體危害很大。

       因此系統(tǒng)性紅斑狼瘡存在巨大的未被滿足的臨床需求。如今，好消息來(lái)了，根據(jù)中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（CDE）最新公示，阿斯利康（AstraZeneca）按治療用生物制品1類遞交的anifrolumab注射液臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲得默示許可，擬開發(fā)用于中度至重度活動(dòng)性系統(tǒng)性紅斑狼瘡的治療。

       圖片來(lái)源：CDE官網(wǎng)

       Anifrolumab是一種單抗藥物，可與I型干擾素受體的亞基1相結(jié)合，進(jìn)而拮抗所有1型干擾素（IFN-α、IFN-β和IFN-ω）的相關(guān)活性。60%~80%的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者存在I型干擾素高表達(dá)特征，而且I型干擾素濃度與系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者疾病活動(dòng)指數(shù)（SLEDAI）評(píng)分呈正相關(guān)。

       此前在一項(xiàng)名為TULIP-2的3期隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，Anifrolumab表現(xiàn)出了積極的結(jié)果。研究共納入362例系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者，在現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上，隨機(jī)分組接受anifrolumab或安慰劑治療，每4周給藥一次，為期48周。

       在52周后，接受anifrolumab和安慰劑治療的患者，狼瘡綜合評(píng)價(jià)指數(shù)（BICLA）出現(xiàn)改善的比例分別為47.8%和31.5%。Anifrolumab給患者帶來(lái)了更明顯的BICLA改善，這意味著患者所有器官的疾病活動(dòng)程度都有所改善，并且沒(méi)有新的癥狀爆發(fā)，包括發(fā)燒、關(guān)節(jié)疼痛、疲勞和皮疹等，這讓患者得以減少對(duì)糖皮質(zhì)激素的需要?jiǎng)┝俊?/p>

       試驗(yàn)結(jié)果證明了anifrolumab在中重度系統(tǒng)性紅斑狼瘡領(lǐng)域的治療潛力。不過(guò)，研究人員還需要更長(zhǎng)期的研究來(lái)確認(rèn)anifrolumab的長(zhǎng)期益處和安全性。

       其他治療藥物

       貝利尤單抗

       貝利尤單抗屬于first in class的B淋巴細(xì)胞刺激因子（BLyS，也叫BAFF）的特異性抑制劑，與血清中的可溶性BLyS有較高的親和力，進(jìn)而阻斷BLyS與B細(xì)胞上的受體結(jié)合，抑制B細(xì)胞增殖以及B細(xì)胞向漿細(xì)胞的分化，從而減少血清中B細(xì)胞產(chǎn)生的自身抗體，達(dá)到治療SLE的目的。

       2011年，貝利尤單抗獲得FDA批準(zhǔn)，用于自身抗體陽(yáng)性的成人SLE患者，當(dāng)時(shí)批準(zhǔn)的是靜脈注射劑，給藥劑量10mg/kg。

       2017年，貝利尤單抗的皮下注射劑型獲得FDA批準(zhǔn)，用于正在接受標(biāo)準(zhǔn)治療的活動(dòng)性、自身抗體陽(yáng)性系統(tǒng)性紅斑狼瘡成人患者，給藥劑量為200mg，每周1次。給藥時(shí)間短，患者可自行給藥，提高了便捷性。

       2019年，貝利尤單抗擴(kuò)大適用人群，被FDA批準(zhǔn)用于5歲以上的兒科SLE患者，是美國(guó)第一款獲批用于兒童SLE的藥物。

       同年7月，貝利尤單抗在中國(guó)內(nèi)地獲批上市，用于在常規(guī)治療基礎(chǔ)上仍具有高疾病活動(dòng)的活動(dòng)性、自身抗體陽(yáng)性的SLE成年患者。

       泰它西普

       根據(jù)中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局（NMPA）藥品注冊(cè)進(jìn)度查詢結(jié)果，榮昌生物自主研發(fā)的1類新藥泰它西普新藥上市申請(qǐng)辦理狀態(tài)已更新為"審批完畢-待制證"，批準(zhǔn)文號(hào)為：國(guó)藥準(zhǔn)字S20210008。這意味著，這款新藥已正式在中國(guó)獲批。根據(jù)NMPA藥品審評(píng)中心（CDE）優(yōu)先審評(píng)公示，該申請(qǐng)針對(duì)的適應(yīng)癥為系統(tǒng)性紅斑狼瘡。公開資料顯示，泰它西普具有全新藥物結(jié)構(gòu)和雙靶點(diǎn)作用機(jī)制，是60多年來(lái)首 款在中國(guó)獲批上市的治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的中國(guó)國(guó)產(chǎn)新藥，并有望成為中國(guó)生物創(chuàng)新藥物的"first-in-class"。

       泰它西普是一款TACI-Fc融合蛋白，能同時(shí)靶向BLyS和APRIL兩個(gè)細(xì)胞因子，這兩個(gè)因子是B淋巴細(xì)胞分化成熟的關(guān)鍵因子，該因子的過(guò)度表達(dá)是系統(tǒng)性紅斑狼瘡等多種B淋巴細(xì)胞相關(guān)的自身免疫疾病的重要原因，抑制BLyS/APRIL能更加有效地降低機(jī)體免疫反應(yīng)，達(dá)到治療自身免疫疾病的目的。

       其中一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照II期臨床研究表明，泰它西普高劑量組治療組48周狼瘡應(yīng)答指數(shù)（SRI-4）顯著高于安慰劑對(duì)照組（79.2% vs. 32.0%），到達(dá)主要終點(diǎn)。血清指標(biāo)等次要終點(diǎn)結(jié)果與有效性結(jié)果相符，支持主要臨床重點(diǎn)結(jié)果。安全性方面，泰它西普耐受性良好。

       青蒿素

       "抗瘧"毫無(wú)爭(zhēng)議是青蒿素的一座著名的里程碑。除此之外，青蒿素及其衍生物在治療免疫相關(guān)疾病治療中顯示出良好的療效。2019年6月，屠呦呦團(tuán)隊(duì)正式公布青蒿素在治療紅斑狼瘡方面取得新進(jìn)展。雙氫青蒿素治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡、盤狀系統(tǒng)性紅斑狼瘡的適應(yīng)證臨床試驗(yàn)已經(jīng)獲批。如果進(jìn)展順利，新雙氫青蒿素片劑或最快于2026年前后獲批上市。

       系統(tǒng)性紅斑狼瘡是機(jī)體免疫系統(tǒng)攻擊自身組織導(dǎo)致的一種復(fù)雜的慢性自身免疫性疾病，臨床上還存在著巨大未被滿足的治療需求。期待上述新療法在臨床研究中進(jìn)展順利，早日為SLE患者帶來(lái)新的治療選擇。

       參考來(lái)源：

       1. Eric F. Morand, et al., (2019). Trial of Anifrolumab in Active Systemic Lupus Erythematosus. N Engl J Med, 10.1056/NEJMoa1912196；

       2. Clinical Trial Provides 'First Real Hope' of a Lupus Treatment in Half a Century. Retrieved Dec 21, 2019, from https://www.sciencealert.com/clinical-trial-provides-first-real-hope-of-a-lupus-treatment-in-half-a-century；

       3. Mathias LM, Stohl W. Systemic lupus erythematosus (SLE): emerging therapeutic targets[J]. Expert Opin Ther Targets. 2020 Dec;24(12):1283-1302.