BMS、AZ、羅氏接連撤回適應(yīng)癥 FDA是否應(yīng)在加速審批后嚴(yán)格審查

熱門推薦： nivolumab , Pembrolizumab , 加速審批 ,

來(lái)源：新浪醫(yī)藥新聞

2021-03-10

加速審批（Accelerated Approvals，AA）是在臨床試驗(yàn)階段為加快上市申請(qǐng)審批提供不同途徑的“加快通道”，獲得加速批準(zhǔn)的新藥可治療嚴(yán)重疾病、并且與現(xiàn)有的藥物相比具備顯著的優(yōu)勢(shì)。

加速審批（Accelerated Approvals，AA）是在臨床試驗(yàn)階段為加快上市申請(qǐng)審批提供不同途徑的“加快通道”，獲得加速批準(zhǔn)的新藥可治療嚴(yán)重疾病、并且與現(xiàn)有的藥物相比具備顯著的優(yōu)勢(shì)。通過(guò)加速批準(zhǔn)途徑，F(xiàn)DA可以根據(jù)預(yù)測(cè)臨床受益的替代終點(diǎn)的臨床數(shù)據(jù)來(lái)加快批準(zhǔn)新藥申請(qǐng)（NDA/BLA）。自2010年以來(lái)，F(xiàn)DA共加速批準(zhǔn)了147個(gè)藥物適應(yīng)癥，從FDA接受申請(qǐng)至批準(zhǔn)，中位時(shí)間約為6個(gè)月。

加速審批以腫瘤藥物為主

其中有82％的加速批準(zhǔn)涉及腫瘤藥物，包括罕見(jiàn)的腫瘤類型。通過(guò)加速審批上市最多的腫瘤類型包括淋巴瘤、NSCLC、多發(fā)骨髓瘤、乳腺癌、急性或慢性白血病。

獲得加速批準(zhǔn)最多的藥物前兩名就被最先上市的兩個(gè)PD-1抗體藥物包攬，Pembrolizumab和Nivolumab，目前在FDA獲批的適應(yīng)癥中60%(18/30)和50%（11/22）通過(guò)加速審批。

通過(guò)加速批準(zhǔn)上市的藥物與常規(guī)批準(zhǔn)藥物最主要的區(qū)別是需要進(jìn)行上市后研究證明臨床受益，以采用替代生存期終點(diǎn)（例如，progression free survival， “無(wú)進(jìn)展生存期”）獲批的腫瘤用藥為例，應(yīng)該在上市后臨床試驗(yàn)中證明，“總生存期”（overall survival）確實(shí)獲得改善。

目前包括Pembrolizumab和Nivolumab能轉(zhuǎn)化為正常批準(zhǔn)的適應(yīng)癥數(shù)目屈指可數(shù)，其中還包括2016年Nivolumab的經(jīng)典霍奇金淋巴瘤。再看非腫瘤適應(yīng)癥，2010年至2020年僅有17個(gè)非腫瘤藥物通過(guò)加速審批上市，其中只有3個(gè)藥物在確證性試驗(yàn)，即諾華的鐵螯合劑Deferasirox，用于患者因輸血治療所致的慢性鐵過(guò)載（CIO）的治療，和用于結(jié)節(jié)性硬化癥的everolimus，勃林格殷格翰的達(dá)比加群逆轉(zhuǎn)劑Praxibind，在確認(rèn)性試驗(yàn)的支持下已轉(zhuǎn)換為常規(guī)批準(zhǔn)。

失敗后的選擇

如果上市后研究的臨床數(shù)據(jù)不能佐證FDA最初的批準(zhǔn)決定，這個(gè)新藥可能就會(huì)被FDA撤市。例如禮來(lái)在2019年選擇對(duì)olaratumab撤市，這是一種血小板衍生生長(zhǎng)因子受體α（PDGFR-α）阻斷抗體，可特異性結(jié)合PDGFR-α并阻止受體激活，2016年10月19日，獲FDA加快批準(zhǔn)用于與多柔比星聯(lián)合治療成人軟組織肉瘤（STS），這是在近40年來(lái)多柔比星獲批之后，第一個(gè)用于無(wú)法手術(shù)和放療的STS初始治療新藥。但因?yàn)槠銲II期試驗(yàn)ANNOUNCE研究未能證實(shí)聯(lián)合療法，與單用阿霉素相比有更多的臨床獲益。當(dāng)時(shí)已經(jīng)是上市后的第三年，且olaratumab還上榜了去年我國(guó)公布的《第一批臨床急需境外新藥名單》，可以直接使用境外臨床數(shù)據(jù)向NMPA提出上市申請(qǐng)，但在olaratumab全球撤市后，也無(wú)法進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)。

BMS、AZ、默沙東和羅氏接連因試驗(yàn)未能證明生存優(yōu)勢(shì)，而對(duì)PD-(L)1抗體藥物適應(yīng)癥撤回，也許這些不會(huì)是唯一撤回的免疫治療藥物，免疫治療是否將早期的腫瘤縮小真正轉(zhuǎn)化為長(zhǎng)期的生存獲益，還有待時(shí)間來(lái)證明。

Industry wide evaluation

自1992年FDA施行AA以來(lái)，F(xiàn)DA從2003年開(kāi)始已經(jīng)進(jìn)行了三次“全行業(yè)評(píng)估（Industry-Wide Evaluation）”，這一活動(dòng)旨在對(duì)獲得加速批準(zhǔn)但之后未能達(dá)到上市后要求的適應(yīng)癥進(jìn)行評(píng)估，評(píng)估的范圍不僅包括驗(yàn)證性試驗(yàn)失敗的原因，還有未來(lái)如果繼續(xù)試驗(yàn)所面臨的挑戰(zhàn)，包括試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和試驗(yàn)所可能需要完成的時(shí)間等。這一活動(dòng)最大的亮點(diǎn)就是會(huì)與藥企即申辦方舉行面對(duì)面的會(huì)議，藥企會(huì)向ODCA介紹最新的驗(yàn)證性試驗(yàn)信息。

與FDA的加速審批類似的，EMA稱為有條件上市批準(zhǔn)（conditional marketing authorization，CMA），批準(zhǔn)都是基于積極的風(fēng)險(xiǎn)獲益比，而最大的區(qū)別是EMA的CMA一般僅一年有效，而后需要申辦方提供新的數(shù)據(jù)進(jìn)行更新，這就有利于監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行更為常規(guī)化的評(píng)估以及在上市后驗(yàn)證性試驗(yàn)中遇到問(wèn)題的早期檢測(cè)，目前FDA還沒(méi)有對(duì)于更新數(shù)據(jù)時(shí)限的具體規(guī)定。盡管對(duì)于AA通過(guò)替代終點(diǎn)使得藥物提前獲批上市也會(huì)遭到詬病，但FDA還是希望監(jiān)管機(jī)構(gòu)能與申辦方都積極地去評(píng)估試驗(yàn)，這就是進(jìn)行Industry wide evaluation的意義。

如果這篇文章侵犯了您的權(quán)利，請(qǐng)聯(lián)系我們。