創(chuàng)新藥是座“圍城”：誰能勝出？

       錢鐘書的《圍城》中有這么一句話，“城外的人想進來，城里的人想出去。”實際上，除了婚姻是一座圍城以外，創(chuàng)新藥同樣如此。

       最近，百奧泰接連宣布終止HER2靶向ADC BAT8001項目、Trop-2靶向ADC BAT8003以及PD-1單抗BAT1306等3個臨床階段項目，累計投入的近3.4億元研發(fā)資金“打水漂”。

       但就在過去的2020年，包括阿斯利康、默沙東、吉利德等跨國巨頭，卻在不斷通過授權引進、收購等方式爭相布局ADC藥物。

       此外，國內(nèi)布局雙抗項目最多的“雙抗之王”信達生物，近期又有一款雙抗新藥IBI321獲批臨床試驗。截至目前，信達已布局6個雙抗，其中有5個啟動臨床。

       雖然ADC藥物、雙抗研發(fā)難度的確很大，讓很多企業(yè)無奈“想出去”?？扇杂泻芏嗥髽I(yè)“想進去”，加快布局研發(fā)。

       為何創(chuàng)新藥會成為一座“圍城”，產(chǎn)生放棄和堅持兩種截然不同的矛盾？未來，又有哪些企業(yè)能最終勝出呢？

       一、創(chuàng)新藥成為“圍城”的底層邏輯

       我國創(chuàng)新藥成為一座“圍城”，實際上是有跡可循的。歸納來看，可以從政策端、技術端、商業(yè)模式三個角度進行驗證。

       政策端：加快仿制藥向創(chuàng)新藥轉(zhuǎn)型步伐

       隨著集采政策步伐加快，已經(jīng)從仿制藥推進到生物類似藥、中成藥等更多品類。同時，2020年醫(yī)保談判也很好地詮釋了競爭激烈的抗癌藥PD-1單抗市場已經(jīng)處于紅海之中。

       另外，受益于工程師紅利等因素，CRO（醫(yī)藥研發(fā)外包）正在為創(chuàng)新藥企業(yè)提供極大助力。加之，我國近年來一直不斷出臺各項政策，鼓勵創(chuàng)新藥研發(fā)并逐步完善醫(yī)藥研發(fā)制度。

       在這些綜合因素作用下，我國加快了從仿制藥到創(chuàng)新藥強國的轉(zhuǎn)型步伐，藥企“想進來”成為現(xiàn)象。

       據(jù)公開數(shù)據(jù)顯示，2008-2018年，我國有41個1類新藥獲批上市，其中有10個為2018年獲批。2016-2020年，國內(nèi)共有194個創(chuàng)新藥上市，其中49個是本土創(chuàng)新藥，45個是境內(nèi)外首次上市的1類新藥。可見，我國創(chuàng)新藥發(fā)展步伐從未減緩。

       因此，在諸多新藥研發(fā)進度不斷加快的同時，研發(fā)是否成功、研發(fā)管線是否布局合理，一直成為市場的關注焦點，從而更快地形成了創(chuàng)新藥研發(fā)“想出去”和“想進來”的圍城態(tài)勢。

       技術端：研發(fā)難度大，但回報也豐厚

       眾所周知，新藥研發(fā)存在高投入、耗時長、高風險的特性。一款新藥從開始研發(fā)到最終上市，需要漫長的時間，能否研發(fā)成功，不僅跟資金投入、研發(fā)實力等密切相關，藥物的技術化差異也是重要因素。

       據(jù)數(shù)據(jù)顯示，一萬個候選化合物最終只有1個創(chuàng)新藥物能夠批準上市?？梢?，新藥研發(fā)失敗的概率遠遠高于成功。

       比如，近期百奧泰終止的靶向Trop2的ADC藥物BAT8003，雖然在臨床前的評估中，研究證明其擁有良好的耐受性及PK特征以及良好療效。 但是，由于BAT8003與此前III期臨床失敗的BAT8001技術特征有類似，均連接了batansine，存在較高的臨床開發(fā)風險。

       不過，雖然創(chuàng)新藥研發(fā)難度大、失敗率高，但是一旦研發(fā)成功并獲批上市，回報還是相當豐厚的。

       由于創(chuàng)新藥凈利潤率較高，藥品上市后數(shù)年內(nèi)即可收回前期研發(fā)成本，而且部分藥物以對外授權的方式獲得授權收入，無需學術推廣等其他費用，利潤更加可觀。

       例如，沃森生物歷時近15年研發(fā)成功的中國 第一個、全球第二個13價肺炎**，終于在2019年底獲批上市，打破了輝瑞在進口**上的長期壟斷地位

       2020年，13價肺炎**全年批簽發(fā)近1089萬劑，同比大幅增長129%，其中輝瑞約642萬支，占比59%，同比增長35%；沃森447萬支，占比41%，新增銷售收入約16億元，使得公司2020年業(yè)績大增。

       商業(yè)模式：影響研發(fā)管線布局的關鍵因素

       實際上，由于新藥研發(fā)存在技術風險、市場風險、資金風險、環(huán)境風險、管理風險和生產(chǎn)風險等六大類風險，醫(yī)藥企業(yè)“想出去”的現(xiàn)象不只出現(xiàn)在國內(nèi)，包括輝瑞、羅氏、默沙東、GSK等外資巨頭，也終止過不少已進入III期臨床研究的項目，損失數(shù)十億美金。

       藥企終止新藥研發(fā)項目的原因，或是由于藥物的理化性質(zhì)，比如藥物的有效性、安全性等達不到要求；或是基于商業(yè)模式、投入產(chǎn)出比的考量等。

       例如，此次百奧泰宣布終止的已經(jīng)進入臨床II期階段的PD-1單抗BAT1306，正是考慮到當下PD-1產(chǎn)品市場競爭激烈，出現(xiàn)賽道擁堵的情況。加上，由于研發(fā)進度尚處于早期階段，后續(xù)如果繼續(xù)研發(fā)還需要耗費公司大量人力財力，所以即便已累計投入研發(fā)5197.45萬元會“打水漂”，也要終止該項目，以便重新配置公司研發(fā)資源，聚焦研發(fā)管線中的優(yōu)勢項目。

       除此以外，國內(nèi)還有很多企業(yè)的PD-1單抗研發(fā)項目仍處于臨床III期，II期、Ⅰ期階段則更多。這些布局較晚、錯失先發(fā)優(yōu)勢的企業(yè)，要么存在研發(fā)實力不足，要么產(chǎn)品管線布局太繁雜、沒有做出差異化等問題。

       因此，決定創(chuàng)新藥企業(yè)能否更好地解決“想進來”的問題，要看管理層如何基于商業(yè)模式進行研發(fā)管線的布局和研發(fā)。

       二、“想進來”的深層問題：研發(fā)進入“深水區(qū)”、國際化步伐

       正如前文所言，不管新藥研發(fā)如何高投入、高風險，隨著集采進入“深水區(qū)”、創(chuàng)新藥轉(zhuǎn)型成為大趨勢等，藥企若想在激烈的市場競爭中存活，除了要預先做好“想出去”的風險預判、退出機制管理以外，更要處理好“想進來”的問題。

       以往，藥企只需要解決“想進來”的表層問題，也就是盡可能多地快速布局不同的產(chǎn)品管線，能滿足資本市場對企業(yè)轉(zhuǎn)型創(chuàng)新藥的認可，讓公司股價、市值雙雙得到提升即可。但正因如此，如今不僅PD-1的泡沫炒得很高，創(chuàng)新藥資本市場的泡沫也存在高估現(xiàn)象。

       因此，隨著我國創(chuàng)新藥研發(fā)不斷進入“深水區(qū)”后，就會倒逼真正的創(chuàng)新與優(yōu)化設計、更好地解決未被滿足的臨床需求，資本市場的估值體系也會發(fā)生改變。

       可以預見，在“大浪淘沙始見金”的發(fā)展趨勢下，未來無奈宣布退出研發(fā)難度大的雙抗、ADC藥物等研發(fā)項目的公司，百奧泰不是第一個，也不會是最后一個。

       之所以信達生物、恒瑞醫(yī)藥等創(chuàng)新藥巨頭仍在加快布局雙抗、ADC藥物的布局研發(fā)，一方面是由于國內(nèi)PD-1單抗市場已經(jīng)出現(xiàn)紅海，后續(xù)利潤回報逐漸減少。另一方面，則是為了占據(jù)先發(fā)優(yōu)勢，率先搶占市場份額。

       近期，君實生物與阿斯利康達成戰(zhàn)略合作、特瑞普利單抗成為首 個向美國FDA提交上市申請的國產(chǎn)抗PD-1單抗等消息，不僅為國產(chǎn)PD-1單抗“出海”樹立了典范，還反映出國內(nèi)藥企“想進來”（開拓海外市場、對標跨國巨頭）的必然趨勢。

       除了君實以外，恒瑞、百濟神州、信達等都進行過海外授權交易（Lisence out）。

       早在2015年6月，信達就與禮來制藥達成合作，在中國共同開發(fā)和商業(yè)化包括PD-1單抗藥物信迪利單抗在內(nèi)的腫瘤藥物。2018年9月，雙方加大戰(zhàn)略合作，禮來將獲得信迪利單抗在中國以外地區(qū)的獨家許可，包括北美、歐洲及其他地區(qū)，并計劃在美國和其他市場注冊達伯舒。作為回報，禮來付給信達累計超10億美元款項和兩位數(shù)比例的凈銷售額提成。

       2020年4月，恒瑞也將卡瑞利珠單抗授權給韓國CG公司，后者將根據(jù)實際年凈銷售額向恒瑞支付累計不超過8425萬美元的里程碑款。

       國產(chǎn)PD-1單抗“出海”的底層邏輯，就在于市場的天花板、紅海市場已現(xiàn)，要么后續(xù)不斷推進多適應癥以及與其他藥物進行聯(lián)合療法研發(fā)，擴充學術推廣團隊，控制成本、擴大產(chǎn)能優(yōu)勢，要么借助跨國巨頭在海外成熟的銷售渠道，分享全球單抗市場。

       例如，恒瑞醫(yī)藥借助其獲批多個大適應癥，以及萬人銷售團隊規(guī)模等優(yōu)勢，讓其2019年6月才獲批上市（國內(nèi)第三個）、錯失先發(fā)優(yōu)勢的卡瑞利珠單抗，商業(yè)化表現(xiàn)遠好于占據(jù)先發(fā)優(yōu)勢的君實和信達等。

       此外，雖然百濟的替雷利珠單抗是四家企業(yè)中最后獲批上市的（2019年12月），但是卻能在今年1月2日，將多個國家的開發(fā)、生產(chǎn)與商業(yè)化權益授權給諾華，獲得首付款高達6.5億美元，總交易金額超過22億美元，創(chuàng)下了迄今為止國內(nèi)單品種藥物授權交易金額最高和首付金額最高的國內(nèi)藥物授權合作項目“雙紀錄”。

       而君實雖然在國內(nèi)市場的銷售暫時失利，但卻占據(jù)了布局“出海”的先發(fā)優(yōu)勢，得到了國際化的認可。

       目前，特瑞普利單抗已在黏膜黑色素瘤、鼻咽癌、軟組織肉瘤領域獲得FDA授予1項突破性療法認定、1項快速通道認定和3項孤兒藥資格認定。最近，君實還向FDA滾動提交了特瑞普利單抗用于治療復發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌（NPC）的生物制品許可申請（BLA），成為首 個向美國FDA提交上市申請的國產(chǎn)抗PD-1單抗。

       最重要的是，君實還有望通過聯(lián)手具有豐富的全球化銷售經(jīng)驗，并且在國內(nèi)縣域市場擁有推廣能力的阿斯利康中國，補齊銷售短板，并加快全球商業(yè)化步伐。

       三、誰能最終勝出？

       總結(jié)來看，隨著政策扶持、集采加速進入深水區(qū)以后，我國仿制藥將加快向創(chuàng)新藥轉(zhuǎn)型。與此同時，創(chuàng)新藥研發(fā)也會回歸真正的創(chuàng)新與優(yōu)化設計，更好地解決未被滿足的臨床需求。

       在醫(yī)藥行業(yè)頻繁上演“想進來”和“想出去”的圍城大戲時，資本市場也會重估創(chuàng)新藥企業(yè)的投資價值。

       最終，只有那些真正達到“想進來”的深度層面，也就是研發(fā)團隊、銷售實力強勁，并且能快速搶占國際化市場的優(yōu)秀企業(yè)，才能獲得投資者的青睞。