史無前例！Nature：全球首次可視化抗腫瘤機(jī)制，揭秘 “E3泛素連接酶”抵御癌細(xì)胞的全過程

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作者：瑾瑜來源：生物探索

2021-03-09

癌細(xì)胞被稱為“會(huì)說謊的細(xì)胞”，他們可以快速的進(jìn)化，假裝休眠繞過藥物的攻擊存活下來，因此，傳統(tǒng)的“小分子”藥物療法已經(jīng)不能抵御狡猾的癌細(xì)胞了，亟需一些新技術(shù)支撐未來新藥研發(fā)領(lǐng)域的快速發(fā)展。

近日，馬克斯-普朗克研究所的科研團(tuán)隊(duì)在頂級(jí)期刊《Nature》發(fā)表了一篇題為“Ubiquitin ligation to F-box protein targets by SCF–RBR E3–E3 super-assembly”的文章，研究發(fā)現(xiàn)人體細(xì)胞中存在一種“SCF–RBR E3–E3”泛素連接酶超級(jí)組裝，該組裝可將泛素連接至F-box蛋白靶標(biāo)，從而抵抗腫瘤發(fā)生，與此同時(shí)，研究人員還開發(fā)了一種新型低溫顯微鏡，首次可視化了這種抗腫瘤新療法。

這種新療法使用了人類細(xì)胞中存在的一種稱為“泛素連接酶”的人類酶家族。該酶是蛋白質(zhì)泛素化途徑中的第三個(gè)酶（E3），可加速人體內(nèi)細(xì)胞水平上的化學(xué)反應(yīng)，戰(zhàn)略性的靶向致病蛋白，使其降解死亡。

迄今為止，幾乎每個(gè)大型制藥公司都處于開發(fā)這一新技術(shù)的各個(gè)階段，其中Arvinas公司治療前列腺癌的全球首個(gè)蛋白降解靶向嵌合體（PROTAC）藥物 “ARV-110”就是一種利用E3的新型抗癌劑，該藥物分子的一端可以與靶標(biāo)結(jié)合，另一端則與E3泛素連接酶結(jié)合，借助泛素連接酶標(biāo)記靶標(biāo)，然后運(yùn)送靶標(biāo)蛋白到細(xì)胞的蛋白酶體進(jìn)行降解。

眾所周知， SKP1-CUL1-F-box（SCF）復(fù)合體可以通過降解特定底物在多種細(xì)胞進(jìn)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，但許多類泛素修飾的cullin-RING E3連接酶(CRL)和RBR型E3連接酶（ARIH1）在人體內(nèi)并不是單獨(dú)發(fā)揮作用，他們通常會(huì)形成一種“E3 - E3超級(jí)組裝體”共同抵御敵軍。

在這項(xiàng)最新的研究中，科研人員通過分析E3泛素連接酶復(fù)合物“SKP1-CUL1-F-box（SCF）”家族中的cullin-ring E3連接酶（CRL），發(fā)現(xiàn)F-box蛋白質(zhì)可以通過參與SCF連接酶和ARIH1連接酶復(fù)合體的共同進(jìn)化，形成介導(dǎo)泛素化蛋白底物的特異性識(shí)別。因此，研究人員基于這種活性的特異性化學(xué)探針，開發(fā)了一種新型低溫電子顯微鏡（cryo-EM），以可視化E3 - E3泛素化的過程。

成像結(jié)果顯示，E2酶“人泛素結(jié)合酶E2C結(jié)合蛋白E2L3(UBE2L3)”首先被連接到泛素上，然后轉(zhuǎn)移至ARIH1的催化半胱氨酸，最后泛素被傳遞到與SCF E3連接酶結(jié)合的底物上，這就是整個(gè)E3–E3泛素化過程。

與此同時(shí)，研究人員還從成像結(jié)果觀察到SCF–RBR E3–E3超級(jí)組裝體將泛素連接至F-box蛋白靶標(biāo)，這種F-box蛋白參與的蛋白降解過程的失調(diào)會(huì)導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生，因此研究人員可以針對(duì)F-box蛋白進(jìn)行癌癥藥物的設(shè)計(jì)。

這是科學(xué)家有史以來第一次真正看到泛素連接酶在工作中的原子分辨率照片，這可能是創(chuàng)新藥研發(fā)領(lǐng)域的一個(gè)新的起點(diǎn)，讓我們拭目以待，共同見證奇跡的發(fā)生。

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