明星藥物——伊布替尼的曲折上市之路

       伊布替尼作為首 個(gè)布魯頓酪氨酸激酶（BTK）抑制劑，于2013年在美國(guó)上市后，一年內(nèi)便成為銷售額增長(zhǎng)最快的抗腫瘤藥物之一。該藥也是一種不可逆抑制劑，以共價(jià)鍵的形式結(jié)合BTK，這種罕見(jiàn)的結(jié)合方式，也成為藥物設(shè)計(jì)的典范。上周我們梳理了該藥物的基本情況，今天我們就其上市波折一探究竟。

       為什么是BTK？

       BTK是以一位美國(guó)醫(yī)生 Ogden Bruton (1914-2003 年) 的名字命名的，因?yàn)樗?1952 年最早發(fā)現(xiàn)布魯綜合癥，即性聯(lián)無(wú)丙種球蛋白血癥。此病是一種性連鎖遺傳， 其不正?；?BTK位于 Xq22 染色體上，且BTK基因在1993年被發(fā)現(xiàn)。而BTK則作為是調(diào)節(jié)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的重要因子，是B細(xì)胞受體（B cell receptor，BCR）信號(hào)通路的關(guān)鍵一環(huán)，在B細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化中起重要作用。BTK主要在B細(xì)胞和髓細(xì)胞中表達(dá)，分布在淋巴系統(tǒng)、造血及血液系統(tǒng)，但在T細(xì)胞和漿細(xì)胞中也發(fā)現(xiàn)了較低水平的BTK表達(dá)。體外與臨床實(shí)驗(yàn)均表明，BTK參與B細(xì)胞惡性腫瘤（如彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤、慢性淋巴細(xì)胞白血病等）與自身免疫?。ㄈ珙愶L(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎與紅斑狼瘡）。伊布替尼可以與BTK特異性結(jié)合，中斷B細(xì)胞信號(hào)通路，阻礙B細(xì)胞的黏著遷移，最終造成B細(xì)胞的死亡。

       伊布替尼的發(fā)現(xiàn)

       BTK的酪氨酸殘基與ATP結(jié)合之后，才能實(shí)現(xiàn)磷酸化，BTK抑制劑競(jìng)爭(zhēng)性地與ATP 活性位點(diǎn)結(jié)合，達(dá)到阻斷B細(xì)胞信號(hào)通路的作用。但大部分BTK抑制劑不具有選擇性，安全性不佳。如何尋找高效安全的BTK抑制劑成為研究的熱點(diǎn)。

       在本世紀(jì)初，一個(gè)基因測(cè)序公司Celera創(chuàng)造性地提出了共價(jià)不可逆的 BTK 抑制劑的思路，并成功合成多種活性化合物，其中就包括PCI-32765（也就是后來(lái)的ibrutinib）。并于2006將成果發(fā)表在ChemMedChem期刊上。

       ATP的活性位點(diǎn)是高度保守的，這也是BTK抑制劑活性較差的原因之一。經(jīng)過(guò)多次嘗試，研究人員發(fā)現(xiàn)親電抑制劑的活性比較好。首先，科學(xué)家合成了化合物1，對(duì)BTK顯示出中等活性，對(duì)BTK與LCK有較高選擇性。

       研究人員繼續(xù)合成1的類似物，將R基團(tuán)的五元環(huán)換成六元環(huán)，產(chǎn)物活性明顯增加。經(jīng)過(guò)測(cè)試，化合物4，也就是ibrutinib（圖3）的各項(xiàng)指標(biāo)均是最 優(yōu)的，該化合物以共價(jià)鍵的形式結(jié)合到BTK上，化合物4的結(jié)構(gòu)中含有特殊的 Michael 受體，可與 BTK 的 ATP催化中心附近的半磺胺酸-481（Cys481）通過(guò)共 價(jià)鍵結(jié)合，從而不可逆地抑制 BTK 的活性。該化合物的活性在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎動(dòng)物模型上得到很好的驗(yàn)證。

       伊布替尼的艱難上市之路

       Celera是一家基因測(cè)序公司，由于資金與公司戰(zhàn)略問(wèn)題，Celera轉(zhuǎn)型做診斷試劑，而將新藥研發(fā)項(xiàng)目對(duì)外出售，接手的正是改變伊布替尼命運(yùn)的Pharmacyclics。Pharmacyclics是一家新藥創(chuàng)新公司，但卻苦于沒(méi)有出色的藥物管線而在生死線上掙扎。當(dāng)時(shí)公司的CEO Richard Miller博士發(fā)現(xiàn)了Celera的新藥項(xiàng)目，眼前一亮，將該項(xiàng)目下的化合物悉數(shù)買下。雖然Celera公司的科學(xué)家證實(shí)PCI-32765（伊布替尼）對(duì)自身免疫病有極好的效果，但Miller作為企業(yè)家與腫瘤學(xué)家，對(duì)抗腫瘤新藥研發(fā)有著獨(dú)特的眼光，他深信伊布替尼在血液病和淋巴瘤治療領(lǐng)域有潛在價(jià)值，堅(jiān)持對(duì)該藥進(jìn)行深入研究。

       然而，合適的動(dòng)物模型并不容易獲得，最終，科學(xué)家在患有淋巴癌的狗身上進(jìn)行藥物測(cè)試，得到理想的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，但結(jié)果并非讓人眼前一亮。這時(shí)科學(xué)家就有些糾結(jié)，對(duì)于藥物創(chuàng)新公司來(lái)說(shuō)，繼續(xù)下去要冒極大地風(fēng)險(xiǎn)，如果項(xiàng)目失敗，等待他們的將是萬(wàn)丈懸崖，公司也可能就此破產(chǎn)。而Miller堅(jiān)信只有經(jīng)過(guò)臨床試驗(yàn)才能知道藥物的效果，力排眾議，開(kāi)啟臨床試驗(yàn)。

       然而臨床試驗(yàn)進(jìn)展緩慢，而藥物研發(fā)需要持續(xù)燒錢，公司賬上可用余額已經(jīng)不多，公司處于破產(chǎn)邊緣。此時(shí)董事會(huì)主席Robert Duggan對(duì)Miller日益不滿，他聯(lián)合其他投資者擠走M(jìn)iller，成為公司新任CEO。Miller走后，在2009年4月，公司在美國(guó)腫瘤研究協(xié)會(huì)（AACR）公布了伊布替尼臨床I期試驗(yàn)數(shù)據(jù)后，投資人開(kāi)始對(duì)公司重新恢復(fù)信心。

       2009 年8月，Pharmacyclics 與美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）簽約開(kāi)展合作項(xiàng)目，其他投資者也不斷對(duì)公司繼續(xù)投資，Pharmacyclics有了充足的資金，繼續(xù)推進(jìn)臨床試驗(yàn)進(jìn)程。在復(fù)發(fā)難治性套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）患者的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，患者總緩解率（ORR） 為 68%（完全緩解21%， 部分緩解47%），平均無(wú)進(jìn)展生存期為 13.9 個(gè)月， 18個(gè)月的生存率為 58%，伊布替尼的出現(xiàn)被認(rèn)為是迄今為止治療 MCL 最重要的突破。在III期臨床中，選擇慢性淋巴細(xì)胞性白血病和小淋巴細(xì)胞淋巴瘤患者比較了伊布替尼和奧法木單抗（Ofatumumab）療效的差距。伊布替尼組 OS（總生存率）和 ORR 均明顯高于奧法木單抗組，伊布替尼組 OS 達(dá)到 90%( 奧法木單抗組為 81%)，伊布替尼組的 ORR 為 43%（奧法木單抗組為 4%）。目前，伊布替尼已被美國(guó) NCCN納入 CLL 治療指南。

       經(jīng)過(guò)III期臨床試驗(yàn)，2013年，伊布替尼獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，成為唯一一個(gè)獲得FDA三項(xiàng)突破性治療指定的藥品，用于治療套細(xì)胞淋巴瘤、華氏巨球蛋白血癥和染色體17p缺失的慢性淋巴細(xì)胞白血病。

       最后贏家

       伊布替尼由Celera公司的華人科學(xué)家合成，創(chuàng)造性地提出不可逆抑制劑的治療策略，但由于戰(zhàn)略目標(biāo)改變而轉(zhuǎn)讓給Pharmacyclics，Miller以其獨(dú)到的眼光選擇伊布替尼用于CLL的治療，但可惜的是他卻未能帶領(lǐng)Pharmacyclics走出困境，也未能感受到最終成功的喜悅。作為Miller的繼任者，Duggan是一位優(yōu)秀的投資者，具有堅(jiān)定的信念與沉著的作風(fēng)，不斷吸納股份，累計(jì)投資了 4300 多萬(wàn)美元，他成了控有 20%股份的最大股東。2011年，強(qiáng)生（Johnson & Johnson）公司與Pharmacyclics達(dá)成協(xié)議，強(qiáng)生公司支持Pharmacyclics新藥伊布替尼的研發(fā)工作，并付出 1.5 億美元的首付款，此外，仍有 60%的研發(fā)費(fèi)用和近 10 億美元的里程碑轉(zhuǎn)讓金和超過(guò) 10%的銷售提成。作為回報(bào)，強(qiáng)生擁有伊布替尼在全球血液病市場(chǎng)的獨(dú)家經(jīng)銷權(quán)，成為最大贏家。2015年，艾伯維（AbbVie）以210億美元收購(gòu)Pharmacyclics，與強(qiáng)生公司一道，繼續(xù)伊布替尼的研究工作。

       伊布替尼的研發(fā)與上市歷經(jīng)轉(zhuǎn)讓、資金短缺、中途換帥等多種曲折事件，但它又是幸運(yùn)的，Miller慧眼識(shí)珠，先是買斷伊布替尼的專利權(quán)，將它用于CLL的治療，又力排眾議，艱難開(kāi)啟臨床試驗(yàn)；Duggan是伊布替尼的續(xù)命者，是他帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)完成臨床試驗(yàn)，使人們看到伊布替尼優(yōu)良的藥效；而大制藥公司強(qiáng)生，買斷伊布替尼的銷售權(quán)，使更多的人用上創(chuàng)新藥物。

       參考資料：

       1. Emerging drug profiles: Bruton tyrosine kinase (BTK) inhibitor ibrutinib(PCI-32765).

       2. Ibrutinib inhibition of Brutonprotein-tyrosine kinase (BTK) in the treatment of B cell neoplasms.

       3. The Bruton's tyrosine kinase (BTK) inhibitor acalabrutinib demonstratespotent on-target effects and efficacy in two mouse models of chroniclymphocytic leukemia.

       4. https://www.forbes.com

       5. https://clinicaltrials.gov