磷酸酯基對藥物成藥性的影響

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來源：藥渡

2021-03-05

磷酸基是核酸的重要組成部分，大量存在于人體內(nèi)，它是一類對人體無害的內(nèi)源性物質(zhì)，能夠幫助藥物提高水溶性并向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)，所以是一個優(yōu)良的小分子載體。

磷酸基是核酸的重要組成部分，大量存在于人體內(nèi)，它是一類對人體無害的內(nèi)源性物質(zhì)，能夠幫助藥物提高水溶性并向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)，所以是一個優(yōu)良的小分子載體。甚至還可以改善藥物的生物理化性質(zhì)、減少毒副作用，從而提高藥物的成藥性。

目前上市的磷酸酯前藥主要有抗病毒藥阿德福韋酯 (adefovir dipivoxil)、富馬酸泰諾福韋酯 (tenofovir disoproxil fumarate) 等。

由于篇幅有限，本文就從以下幾個方面介紹磷酸酯基對藥物成藥性的影響。

提高藥物選擇

傳統(tǒng)抗腫瘤藥在殺滅腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，也會對周圍正常的組織細(xì)胞進(jìn)行攻擊，故一般具有較大的毒副作用。

研究證明，腫瘤細(xì)胞中的磷酸酯酶含量比正常細(xì)胞高，所以藥物學(xué)家設(shè)想將抗腫瘤藥物制成磷酸酯前藥，以提高其靶器官的轉(zhuǎn)釋作用。當(dāng)抗腫瘤藥物進(jìn)入到腫瘤組織后，在磷酸酯酶的作用下水解后釋放出具有活性的抗腫瘤藥物，從而提高了活性成分在腫瘤組織中的濃度，相對降低了正常組織中的濃度，減少了毒副作用。比如，羅氏研發(fā)的雌二醇**，對前列腺癌的選擇性較差，引入磷酸酯基后的磷雌**，對前列腺癌的選擇性顯著提高、毒副作用降低。

提高用藥依從性

在原藥的基礎(chǔ)上引入磷酸酯基制成前藥還可以在一定程度上減少給藥時(shí)給患者帶來的不適，提高其用藥依從性。例如，克林霉素注射時(shí)一般會引起劇烈的疼痛，且口服給藥味道較苦、容易引發(fā)胃腸道反應(yīng)，而將克林霉素制成克林霉素磷酸酯后，水溶性得以提高，可通過靜脈注射給藥，在血液中堿性磷酸酯酶作用下很快水解為克林霉素, 避免了口服用藥引起的味道不適和胃腸道反應(yīng)。

提高水溶性

改變藥物水溶性的方法較多，如結(jié)構(gòu)優(yōu)化、成鹽、改善劑型等。下面這個例子就是通過結(jié)構(gòu)修飾的方法來說明引入磷酸酯基團(tuán)可提高藥物的水溶性。

抗癲癇藥苯妥英的水溶性比較低(24 μg·mL-1)，其注射劑需首先將原藥溶于40%丙二醇和10%酒精中，同時(shí)還需將溶液pH調(diào)至12方可使其完全溶解，但是在靜脈注射時(shí)由于pH不斷下降致使苯妥英析出，從而對血管以及局部組織產(chǎn)生強(qiáng)烈的刺激，甚至壞死。而且丙二醇具有誘導(dǎo)肝素抗性，當(dāng)苯妥英與肝素聯(lián)合用藥時(shí)可降低苯妥英的有效性。在苯妥英的基礎(chǔ)上引入磷酸酯基，得到的磷苯妥英鈉，增加了原藥的水溶性(140 mg·m L-1)，將其制成50 mg·m L-1的水溶液即可進(jìn)行靜脈注射或肌內(nèi)注射等途徑給藥，極大的克服了苯妥英臨床應(yīng)用帶來的不良反應(yīng)并消除了苯妥英的藥物-藥物相互作用。

此外，在原藥的基礎(chǔ)上引入磷酸酯基可顯著的改善原藥的溶解性，故藥物研究者在一些水溶性較差的藥物上引入磷酸酯基或制成其鈉鹽，從而滿足了臨床上對注射劑的需求。比如腎上腺皮質(zhì)激素倍他米松磷酸鈉與抗阿米巴病藥甲硝唑磷酸鈉水溶性較原藥提高70-200 倍，前者可制成水針，后者可制成粉針。

提高生物利用度

安瑞那韋具有較強(qiáng)的抗病毒活性且耐藥性良好，對艾滋病毒具有較強(qiáng)的抑制活性。但是安瑞那韋的親脂性較高(溶解度為0.04 mg·mL-1)，以晶狀固體給藥時(shí)限制了其生物利用度，該藥制劑中必須含有較高比例的有機(jī)賦形劑，以促進(jìn)其胃內(nèi)溶解。所以該藥單劑量通常以軟膠囊配方和多片劑方式進(jìn)行給藥，給患者用藥帶來不便。而在其結(jié)構(gòu)上引入磷酸酯基后，得到的夫沙那韋其水溶性和固態(tài)穩(wěn)定性顯著提高，將其制成鈣鹽片劑后，口服可被胃腸道上皮細(xì)胞快速吸收而轉(zhuǎn)化為安瑞那韋，其2片劑量與8粒安瑞那韋軟膠囊等效，提高了生物利用度、降低用藥量、減輕了患者的用藥負(fù)擔(dān)。

提高脂溶性

司他夫定（logP=-0.59）是一類選擇性較好的抗HIV藥物，該藥物需在腺苷激酶的作用下轉(zhuǎn)化為單磷酸化合物，然后進(jìn)行二磷酸化及三磷酸化才能達(dá)到抗病毒的藥理活性。但是司他夫定及其磷酸化產(chǎn)物的極性都比較大，難以到達(dá)作用部位。藥物研究者為了提高它的脂溶性，在其結(jié)構(gòu)上引入磷酸酯基，從而極大提高了藥物的脂溶性、提高了藥物穿透細(xì)胞膜的能力（logP=2.15），同時(shí)還改善了司他夫定的磷酸化程度和選擇性。

總結(jié)

在原藥的基礎(chǔ)上引入磷酸酯基，不僅提高了藥物的選擇性，減少其副作用，而且還改善了溶解性，提供了多種給藥途徑，使得藥物成藥性大幅度升高。因此在通過某些單純的藥劑學(xué)方法不能改善藥物成藥性的情況下，磷酸化結(jié)構(gòu)修飾不失為一種提高藥物成藥性的方法。

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