在世界重新打開之前，新冠檢測上還需要闖這一關(guān)

記者 |謝欣 原祎鳴

編輯 |謝欣

       農(nóng)歷鼠年年末，國內(nèi)兩家知名的防疫相關(guān)企業(yè)官宣了一條不大引人注意的新聞。

       國藥集團(tuán)旗下中國生物上海捷諾生物科技有限公司（以下簡稱：中生捷諾）與邁瑞醫(yī)療，宣布共同研發(fā)新冠**免疫效果中和抗體化學(xué)發(fā)光檢測試劑盒，為**接種后的效果評(píng)價(jià)提供可靠的檢測手段。

       其中中生捷諾是國內(nèi)第一家研發(fā)出新冠核酸檢測試劑的企業(yè)，邁瑞醫(yī)療則是國內(nèi)醫(yī)療器械龍頭上市公司。

       但這條不大不小的消息卻在業(yè)內(nèi)引發(fā)了不小反響。

       一方面隨著國內(nèi)外新冠**接種人群逐步擴(kuò)大，從技術(shù)角度上需要新的針對(duì)接種新冠**后產(chǎn)生的中和抗體的檢測手段。這將給全球的重啟以及后續(xù)防疫政策的制定提供更多參考意見；但另一方面，中和抗體水平與**保護(hù)效力直接的關(guān)聯(lián)度尚不構(gòu)成直接關(guān)聯(lián)，并且還有專家指出，這可能會(huì)在倫理層面造成潛在風(fēng)險(xiǎn)。

       什么是中和抗體檢測試劑？到底應(yīng)當(dāng)怎樣認(rèn)識(shí)它的作用？

       新冠中和抗體≠新冠抗體

       用來評(píng)價(jià)新冠**免疫效果的中和抗體檢測試劑盒（無論是化學(xué)發(fā)光或是其他技術(shù)路線），并非目前已被大眾熟知的新冠抗體檢測中用到的試劑盒——前者用于檢測接種新冠**后產(chǎn)生的中和抗體，后者則用于檢測正常感染新冠后人體自發(fā)產(chǎn)生的IgM、IgG抗體。

       正常新冠感染者的IgG、IgM抗體是指保護(hù)性抗體中的兩個(gè)類別，中和抗體是由病毒最外層的包膜或衣殼抗原刺激機(jī)體產(chǎn)生的一類能與病毒結(jié)合并使之喪失感染力的保護(hù)性抗體，二者是兩種不同層面的抗體分類。

       新冠病毒侵入人體后，體內(nèi)漿細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生病毒特異性抗體，其中只有一部分是中和抗體。簡而言之，中和抗體可能是IgG、IgM、IgA等，但不是所有的IgG、IgM都是中和抗體。

       因此，用于檢測這兩類抗體的試劑也是完全不同的，**專家楊軍告訴界面新聞?dòng)浾?，新?*免疫效果中和抗體檢測不同于目前的常規(guī)的新冠抗體檢測。

       “二者從設(shè)備、流程到方法都完全不同。新冠**免疫效果中和抗體檢測所針對(duì)的檢測對(duì)象只有中和抗體，常規(guī)的新冠抗體檢測同時(shí)檢測中和抗體和非中和抗體。就類似磁鐵，中和抗體和非中和抗體分別是鐵釘和鐵砂，用后者的檢測方法檢測不出來前者，只能一股腦的全吸進(jìn)去。”

       因此采用新冠IgG、IgM抗體檢測試劑并不能準(zhǔn)確檢測中和抗體水平。但隨著國內(nèi)外**接種人群的逐步擴(kuò)大，現(xiàn)實(shí)操作中卻出現(xiàn)了使用新冠IgG、IgM抗體檢測試劑來檢測接種**后的中和抗體水平的情況，有**行業(yè)人士此前透露，這種做法已經(jīng)出現(xiàn)了致使檢測結(jié)果不準(zhǔn)的情形發(fā)生，而國內(nèi)某知名檢測試劑研發(fā)企業(yè)高管陳冬更是直言這是“完全外行的做法”。

       由于中和抗體是接種新冠**后所人體產(chǎn)生的最直接的保護(hù)工具，在此前的多個(gè)新冠**三期臨床試驗(yàn)中也將抗體滴度水平納入檢測，因此單從理論層面上看，全球人群在接種新冠**后能產(chǎn)生多少的中和抗體水平，將會(huì)是影響全球的“重啟”進(jìn)度的一個(gè)重要因素。

       實(shí)際上，在**接種后進(jìn)行中和抗體檢測也并非新冠病毒所特有，國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心曾在今年2月18日發(fā)布《當(dāng)前關(guān)于新型冠狀病毒中和抗體檢測試劑的幾點(diǎn)考慮》一文，文中提及：

目前例如已經(jīng)較為成熟的流感**、EV71**、狂犬病**、脊髓灰質(zhì)炎**等，均已建立了世衛(wèi)組織認(rèn)可的標(biāo)準(zhǔn)化的中和抗體試驗(yàn)，有相應(yīng)的世衛(wèi)組織標(biāo)準(zhǔn)品和推薦使用的標(biāo)準(zhǔn)毒株，并設(shè)定了明確的判斷界值（Cut-off值）。其他**，即使尚沒有國際公認(rèn)的參考方法，各**廠商也需要建立相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)化的中和抗體試驗(yàn)方法。

       研發(fā)難度遠(yuǎn)超普通抗體檢測試劑

       然而，想要研發(fā)專門的新冠中和抗體檢測試劑并非易事。

       前文中已經(jīng)提到，雖然只是多了“中和”二字，但接種新冠**后的中和抗體檢測試劑與新冠IgG、IgM抗體檢測試劑是兩種產(chǎn)品，研發(fā)難度截然不同。

       陳冬介紹，目前全球已有的60多種**中，也只有針對(duì)乙肝**成功研制出了中和抗體檢測試劑。

       從研發(fā)路徑上看，首先要求從接種**產(chǎn)生的多種抗體中確定何種抗體是中和抗體，然后進(jìn)一步回答多少水平的中和抗體滴度可以達(dá)到一定水平的保護(hù)效力。簡而言之便是，先弄清楚“什么抗體是中和抗體”，再弄清楚“多少量的中和抗體可以起到保護(hù)效果”。

       陳冬介紹，中和抗體檢測的實(shí)驗(yàn)室金標(biāo)準(zhǔn)是感染抑制試驗(yàn)，即野病毒中和試驗(yàn)。采用體外培養(yǎng)的活病毒，人體血液樣本中的抗體進(jìn)行對(duì)比中和，才能成功定位出中和抗體。

       這同時(shí)要求中和抗體試劑的開發(fā)要與**行業(yè)高度結(jié)合，陳冬介紹，一是需要大量試驗(yàn)與對(duì)**接種后的長期隨訪來證明到底何種抗體具有保護(hù)力；其次不同的**產(chǎn)生的抗體不同、不同的接種程序下不同的接種時(shí)間點(diǎn)也有差異；再者研究樣本主要是到新冠**接種者的血液樣本，不僅需要同時(shí)符合**與血液制品兩個(gè)行業(yè)的行業(yè)規(guī)范，同時(shí)血液樣本也會(huì)存在一定敏感性；另外，與外界認(rèn)知可能不同的是，研發(fā)新冠中和抗體檢測試劑可能并不具有太大的商業(yè)價(jià)值，更多是需要從防疫與科研的角度來考慮。

       如中生捷諾與邁瑞醫(yī)療的合作中，中生捷諾屬于國藥中生下屬企業(yè)，而國藥中生目前已有兩款新冠滅活**在國內(nèi)獲批上市。

       但目前，由于新冠**研發(fā)的周期還較短，相關(guān)基礎(chǔ)研究不夠，并且不斷有新冠變異毒株出現(xiàn)，這些都加大了試劑的開發(fā)難度。國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心文章中指出，目前研究的試劑盒產(chǎn)品均不能確保覆蓋所有中和抗體。

       也有國內(nèi)體外診斷試劑頭部上市公司對(duì)界面新聞?dòng)浾咄嘎?，由于新冠病毒中和抗體基礎(chǔ)研究尚未完全明晰等因素，體外檢測中和抗體的濃度值與**保護(hù)效力的相關(guān)性尚缺乏充分的臨床證據(jù)，無法建立可靠的判斷界值（Cut-off值）。這需要試劑廠商、**廠商、醫(yī)學(xué)機(jī)構(gòu)等多方合作共同完善。

       也就是說，即使弄清楚了“什么抗體是中和抗體”，但目前依然無法解決“多少量的中和抗體可以起到保護(hù)效果”這一難題。

       與此同時(shí)，由于人種差異等因素，如想證實(shí)國外人群中和抗體檢測試劑性能，需要在國外對(duì)于國外**接種人群進(jìn)行相關(guān)評(píng)估研究，但由于境外血液樣本的獲取問題，想要針對(duì)境外**與接種人群開發(fā)中和抗體檢測試劑具有更大難度，這也會(huì)給未來全球重新開放后的國際防疫工作帶來挑戰(zhàn)。

       陳冬表示，如是mRNA或者DNA**，由于所選取的DNA片段信息是公開的，因此相關(guān)的中和抗體檢測試劑可以不受血液樣本因素的制約，但如果是腺病毒**等其他技術(shù)路線的**，血液樣本問題必然會(huì)加大開發(fā)難度。

       到底有用嗎？

       但在業(yè)內(nèi)，也并非一致聲音認(rèn)為應(yīng)當(dāng)開發(fā)新冠中和抗體檢測試劑。對(duì)于其開發(fā)的必要性也同樣有著相當(dāng)?shù)馁|(zhì)疑聲音存在，核心爭論則聚焦在中和抗體的檢測與**保護(hù)效力之間尚沒有明確的關(guān)聯(lián)依據(jù)，同時(shí)還可能造成新的倫理風(fēng)險(xiǎn)。

       清華大學(xué)藥學(xué)院院長、全球健康藥物研發(fā)中心主任丁勝就對(duì)界面新聞?dòng)浾弑硎?，新?*在問世前已經(jīng)有了嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床試驗(yàn)數(shù)據(jù)可以說明其有效性，并且在大規(guī)模接種后各個(gè)國家也都有專門的機(jī)構(gòu)進(jìn)行真實(shí)世界的跟蹤研究。與此同時(shí)，各個(gè)國家的監(jiān)管部門和**研發(fā)廠家也在做相關(guān)的研究。因此在這個(gè)共識(shí)范圍以外提出新的檢測依據(jù)是否合理，值得進(jìn)一步探討。

       丁勝認(rèn)為，**的“有效性”沒有一個(gè) 絕 對(duì)的標(biāo)準(zhǔn), 在不同的場景下有所差異。因此現(xiàn)階段還沒有足夠的信息能夠論證這種新型檢測試劑可以證明新冠**是否有效。楊軍也認(rèn)為，現(xiàn)有的研究結(jié)論顯示，體內(nèi)中和抗體的高低與**是否有效并不完全掛鉤。換言之，對(duì)中和抗體的檢測并不能證明新冠**的效果是“好”還是“非常好”。

       也就是說，由于體外檢測中和抗體的濃度值與**保護(hù)效力的相關(guān)性尚缺乏充分的臨床證據(jù)，在此情形下試劑檢測結(jié)果很難用于描述**的保護(hù)力，不能給臨床提供有明確價(jià)值的判斷和結(jié)果提示，即中和抗體陽性不代表一定有保護(hù)力，而中和抗體陰性或弱陽性也不能說明一定沒有保護(hù)力。

       這也源于人體免疫機(jī)制的復(fù)雜性，人體接種新冠**后產(chǎn)生的中和抗體屬于B細(xì)胞免疫應(yīng)答產(chǎn)生的體液免疫，但B細(xì)胞同時(shí)還具有二次免疫記憶功能，即在抗體消失情況下再次遇到抗原后依舊會(huì)產(chǎn)生抗體；此外還存在T細(xì)胞的細(xì)胞免疫等其他免疫機(jī)制。

       國內(nèi)一位傳染病體外診斷試劑領(lǐng)域?qū)＜以颊J(rèn)為，接種新冠**后體內(nèi)會(huì)產(chǎn)生強(qiáng)弱不等的細(xì)胞免疫，保護(hù)作用是這些因素的綜合效應(yīng)還是單純的中和抗體作用效應(yīng)尚不確定。“并且除了中和抗體外，還有許多雖然沒有中和活性但也可以幫助醫(yī)生判斷機(jī)體是否感染過病毒以及機(jī)體所處的感染階段的非中和抗體。”袁良告訴界面新聞?dòng)浾摺?/p>

       因此多位專家共同表示，目前的科學(xué)證據(jù)尚不足以確認(rèn)中和抗體水平高的人的機(jī)體一定具有抵抗力（新冠**有效）。“‘高水平中和抗體’是一個(gè)寬泛的概念，到底多少水平算是高的？與抵抗力相關(guān)的最低中和抗體水平是多少？這些都還沒有答案。”袁良說到。

       陳冬也表示贊同人體免疫系統(tǒng)存在復(fù)雜性，且尚無法構(gòu)建中和抗體水平與**保護(hù)效力關(guān)聯(lián)這一觀點(diǎn)，他認(rèn)為這意味著在相關(guān)試劑開發(fā)中需要一個(gè)復(fù)雜的評(píng)價(jià)體系。對(duì)于**保護(hù)效力的評(píng)估主要還是要依靠大的**三期臨床試驗(yàn)來支撐，無論是中和抗體檢測只是輔助性的。

       但他同時(shí)也表示，檢測**接種后的中和抗體水平的必要性主要是應(yīng)用于了解群體性免疫水平，可以評(píng)估大規(guī)模人群的免疫屏障建立情況，在這一點(diǎn)上中和抗體水平是由其科學(xué)依據(jù)的，但對(duì)于個(gè)體而言確實(shí)不能單以中和抗體水平來論之，“是人群概念而不是個(gè)體觀念”。

       陳冬還認(rèn)為，這項(xiàng)檢測對(duì)個(gè)體而言也并非毫無意義，可以用于評(píng)估**接種反應(yīng)和監(jiān)測抗體水平隨著時(shí)間推移的變化，從而評(píng)估接種者免疫狀態(tài)及提示是否需要增強(qiáng)免疫。“例如一個(gè)人一年前的新冠中和抗體水平很高，但是一年后水平很低，如果他現(xiàn)在要去疫區(qū)，便可以考慮再接種一針新冠**來加強(qiáng)保護(hù)?；蛘呤且恍┯凶陨砻庖咝约膊〉娜?，可能常規(guī)的接種手段無法實(shí)現(xiàn)高水平的中和抗體滴度，這時(shí)也可以考慮打一針加強(qiáng)針，或是在接種時(shí)加大劑量。”陳冬表示。

       據(jù)陳冬介紹，此前也有接種新冠**人員，再出境返回后，檢測出中和抗體水平激增，這也提示其在境外疫情地區(qū)實(shí)際上曾被新冠病毒感染。

       不同**所用的技術(shù)不同也會(huì)影響抗體水平的評(píng)估，丁勝與袁良都提出，不同原理的**接種后產(chǎn)生的抗體譜（不同類型抗體的組成方式）也并不完全相同，因此不同**的“保護(hù)性抗體水平”很可能并不完全一樣，這點(diǎn)也會(huì)影響中和抗體檢測試劑做出準(zhǔn)確判斷。

       此外，袁良還認(rèn)為，當(dāng)前對(duì)新冠中和抗體檢測試劑盒能否用于指導(dǎo)醫(yī)學(xué)實(shí)踐尚存很大爭議。根據(jù)用途不同，檢測試劑可以分為醫(yī)療用途和科研用途兩大類。用于醫(yī)學(xué)用途的檢測試劑需要接受藥監(jiān)部門的監(jiān)管，取得相應(yīng)的注冊(cè)和生產(chǎn)文號(hào)后方能銷售和使用。而科研用途的檢測試劑基本不在藥證監(jiān)管范圍之內(nèi)，只要符合倫理原則和生物安全規(guī)定即可自由生產(chǎn)、銷售和使用。

       而他認(rèn)為，就新冠中和抗體檢測試劑盒的研發(fā)原因來看，其應(yīng)該屬于醫(yī)療用途的檢測試劑。在這樣的前提下，其研發(fā)離不開必要的、高于市場需求的醫(yī)學(xué)前提。這就意味著其檢測結(jié)果需要具有明確的、被醫(yī)學(xué)界所接受的、對(duì)具體醫(yī)學(xué)實(shí)踐的指導(dǎo)價(jià)值，也就是說，根據(jù)不同的檢測結(jié)果，醫(yī)生可能選擇不同的醫(yī)學(xué)處置方案，而且這一選擇總體上要利大于弊。

       因此，“中和抗體水平是否能直接與新冠**有效性掛鉤”和“細(xì)胞免疫、非中和抗體是否也起到了保護(hù)作用”是當(dāng)前是否應(yīng)該批準(zhǔn)使用醫(yī)學(xué)用途的專門的中和抗體檢測試劑所必須面對(duì)的問題。

       此外，多位專家還表示出對(duì)新冠病毒中和抗體檢測試劑盒的研發(fā)可能會(huì)產(chǎn)生的社會(huì)倫理問題的擔(dān)憂。袁良認(rèn)為，在中和抗體檢測面臨的難題尚未得到很好的解決時(shí)，一旦批準(zhǔn)其被用于醫(yī)學(xué)用途，很可能導(dǎo)致抗體檢測結(jié)果的濫用和過度解讀。

              “抗體陽性的人很可能過度樂觀而放松了對(duì)疫情防控措施的執(zhí)行力度，從而提高了自身感染的風(fēng)險(xiǎn)以及因此而造成的社區(qū)傳播的風(fēng)險(xiǎn)，因此無論是從個(gè)體角度還是公眾健康角度來看都是弊大于利的。”袁良表示。

       界面新聞同時(shí)了解到，關(guān)于新冠中和抗體檢測試劑的開發(fā)，近期短時(shí)間內(nèi)還將有行業(yè)性的舉措開展。而未來全球的重新開放之路，仍將是困難重重。